A Merck anunciou na semana passada resultados do 1º estudo que avaliou a correlação de benefício com uma imunoterapia baseada na deficiência de MMR do DNA, uma instabilidade genética bem documentada, presente em muitos cânceres e que se caracteriza por perda da função da via MMR. O estudo de fase 2, liderado por pesquisadores do Kimmel Cancer Center, Johns HopkinsUniversity, avaliaram a terapia anti-PD-1 da Merck, KEYTRUDA® (pembrolizumab), em 48 pacientes com câncer colorretal avançado eligíveis, tratados fortemente, ou outros tumores sólidos. No grupo com câncer coloretal com tumores deficientes de MMR, foi observada uma taxa de resposta objetiva (Objective Response Rate = ORR) de 62% (n=8/13). Em contraste, nenhuma resposta foi observada no grupo com câncer colorretal com tumores proficientes de MMR (n=0/25). Os dados foram apresentados também no Programa de Imprensa da ASCO (American Society of Clinical Oncology) e publicado no New England Journal of Medicine em maio na ASCO Annual Meeting in Chicago (Abstract #LBA100).
Estes resultados excitantes, embora preliminares, sugerem que a evidência de deficiência do reparo de erros de combinação do DNA pode ser uma importante via para identificação de tumores que sejam responsivos ao bloqueio dos pontos de checagem (Dr Roger Dansey, Chefe da Área de Terapêutica e Vice-Presidente Sênior do Desenvolvimento de Fase Tardia em Oncologia, da Merck Research Laboratories.
O trabalho publicado em maio no NEJM.org saiu na versão impressa nesta semana, dia 25 de junho, com outras informações: "PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency". Neste trabalho, os autores conduziram um estudo de fase 2 para avaliar a atividade clínica do pembrolizumab, um inibidor do checkpoint imune anti-PD1, em 41 pacientes com carcinoma metastático progressivo com ou sem a deficiência MMR. Pembrolizumab foi administrado intravenosamente na dose de 10mg/kg de peso corporal a cada 14 dias, nos pacientes com cânceres colorretais deficientes de MMR e pacientes com cânceres deficientes de MMR que não eram colorretais. Os pontos de corte finais foram a ORR relacionada à resposta imune e as 20 taxa de sobrevivência sem progressão relacionada às 20 semanas imunes. ORR relacionada à resposta imune e a taxa de sobrevivência foram de 40% (4 em 10 pacientes) e 78% (7 de 9 pacientes), respectivamente, para cânceres com defeitos de MMR e 0% (0 de 18 pacientes) e 11% (2 de 18 pacientes) para cânceres colorretais proficientes em MMR. O sequenciamento do exoma total (todos os éxons - sequências dos genes relacionadas à codificação de proteínas - relacionados aos genes do estudo) revelou uma média de 1782 mutações somáticas por tumor nos tumores deficientes de MMR, comparado com 73 nos tumores proficientes em MMR (p=0.007), e elevadas cargas de mutação somática foram associadas com sobrevivência prolongada sem progressão (p=0.002).
Conclusões deste estudo: o status MMR predisse benefício clínico do bloqueio dos pontos de checagem do sistema imune com pembrolizumab (Funded by Johns Hopkins University and others; ClinicalTrials.gov number NCT01876511).
O que é o DNA Mismatch Repair (Reparo
de erros de pareamento de nucleotídeos ou combinação do DNA) e o que é a Instabilidade de
Microssatélites?
Reparo de erros de pareamento do DNA (MMR
= Mismatch repair) é um processo que o corpo usa para reconhecer e reparar
erros genéticos de combinação durante a replicação do DNA. Um sistema MMR
defeituoso permite que mutações com combinações erradas persistam. O tumor médio
tem inúmeras mutações; entretanto, tumores com deficiência de MMR do DNA são
portadores de milhares, especialmente nas regiões de DNA repetitivo, conhecidas
como microssatélites. Os tumores em que se encontram mutações nas sequências de
microssatélites, chamadas de instabilidade de microssatélites (MSI), são
consideradas deficientes de MMR do DNA. Estes tumores são referidos como “MSI
High”. Globalmente, a deficiência de MMR do DNA está presente em cerca de 15-20%
em no estágio II da doença, 10% no estágio III e cerca de 5% ou menos no
estágio IV. Nos cânceres colorretais, a deficiência MMR é vista em cerca de 15-20%
de cânceres colorretais não-hereditários e a maioria dos cânceres colorretais
hereditários associa-se à Síndrome de Lynch.
“Deficiência de reparo de DNA é um
biomarcador estabelecido em muitos tipos de câncer e estes resultados abrem a
porta para pesquisa com KEYTRUDA em câncer colorretal e outros tipos de tumores
com esta ferramenta clinicamente significante. A próxima etapa agora é iniciar
um estudo de fase 2 registracional de KEYTRUDA em pacientes com câncer
colorretal para explorar este biomarcador genômico.”
Assim, como as mutações somáticas têm o potencial de codificar antígenos "não-próprios" imunogênicos, os autores hipotetizaram que tumores com uma grande quantidade de defeitos de MMR possam ser susceptiveis aos bloqueios dos pontos de checagem do sistema imune.
Sobre o Câncer Colorretal
O câncer colorretal começa ou no cólon ou
no reto e também pode ser referido separadamente como câncer de cólon e câncer
retal. Estima-se que 1.361.000 novos casos de câncer colorretal foram
diagnosticados globalmente em 2012, e estima-se que 694,000 vieram a óbito. No
mundo, o câncer colorretal é o 3º mais comum no homem e o 2º nas mulheres. De
maneira geral, o risco de desenvolver câncer colorretal é cerca de 1 em 20. Estima-se
que as taxas de sobrevivência em 5 anos para câncer de cólon avançado ou
metastático ou retal (estágio IV) sejam 11 e 12%, respectivamente.
Sobre KEYTRUDA® (pembrolizumab)
KEYTRUDA (pembrolizumab) é um anticorpo
monoclonal humanizado que bloqueia a interação entre PD-1 e seus ligantes,
PD-L1 e PD-L2. Ao se ligar ao receptor de PD-1 e bloquear a interação com os
ligantes dos receptores, KEYTRUDA libera a via PD-1 que normalmente inibe a
resposta imune, incluindo a resposta imune antitumoral.
Esse medicamento ainda não está
disponível no Brasil.
Por favor, veja informações
sobre prescrição de KEYTRUDA (pembrolizumab) em http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf e no Medication Guide for
KEYTRUDA em http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf.
1 American Cancer Society. Colorectal Cancer. Available at: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003096-pdf.pdf
2 World Health
Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and
Prevalence Worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
Referência:
Le et al., 2015. PD-1 Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. New England Journal of Medicine. 372:2509-2520June 25, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1500596
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