BLOG DA SOCIEDADE
BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA
Acompanhe-nos:

Translate

domingo, 8 de março de 2015

Journal Club IBA: PTEN mantém a homeostase imunológica mediada pelas células Treg e sua estabilidade, via regulação de PI3K/AKT e mTORC2



Figura 1. A expressão de PTEN é crítica para manutenção do perfil inibidor das células Tregs, contribuindo para equilíbrio da resposta imunológica.

As células T reguladoras (Tregs) são uma população de linfócitos T que mantém a tolerância imunológica no organismo e suprimem respostas imunológicas exacerbadas. De maneira geral, as Tregs são caracterizadas pela expressão de Foxp3 (do inglês Forkhead/winged helix Family factors), o qual é o principal fator de transcrição que regula a função e o desenvolvimento destas células, e pela expressão de moléculas de superfície como o receptor de alta afinidade da IL-2 (CD25) e moléculas inibidoras CTLA4, LAG-3 e ICOS.
Além do TGF-β, a sinalização dependente de IL-2 é fundamental para diferenciação e expansão de células Tregs, recrutando o fator de transcrição STAT5 e induz a expressão de CD25 e Foxp3. Além disso, a via de sinalização IL2/IL2R induz a ativação da via fosfatidilinositol-3-kinase - ou PI(3)K, sendo a Fosfatase homóloga a tensina (PTEN), um regulador negativo da ativação dessa via de sinalização (Figura 2a).
Estudos anteriores demonstram o papel fundamental da sinalização dependente de PI3K/AKT/mTOR na diferenciação de células T efetoras e que a inibição desta via é importante para a diferenciação de células Tregs (Delgoffe et al., 2009, Chapman et al., 2015). Apesar disso ainda não estava claro qual era o papel de PTEN na manutenção da homeostase imunológica mediada pelas células Treg.
Nesse sentido, dois artigos e um comentário publicados recentemente na Nature Immunology (Huynh et al., 2015; Shrestha et al., 2015; Ray & Craft, 2015) demonstraram que camundongos deficientes de PTEN nas células Tregs (Ptenfl/flFoxp3-Cre) apresentam desenvolvimento espontâneo de doenças autoimune e linfoproliferativa, a partir da 10-12 semana de vida. Ao longo dos trabalhos, ambos os grupos demonstraram que esses animais apresentavam um aumento de células T ativadas produtoras de IFN-γ e de células T foliculares. De forma interessante, a perda da tolerância imunológica nos animais Ptenfl/flFoxp3-Cre estava associada ao aumento na proliferação de células Treg com fenótipo ativado e com maior expressão das moléculas ICOS e PD-1, quando comparados com animais WT.


Figura 2. Células Tregs deficientes de PTEN perdem sua capacidade de regular a via de sinalização PI3K após ativação de IL2/IL2R, resultando no aumento da via de sinalização de mTORC2 e subsequente produção de IFN-γ.

 Mas, qual é o papel da PTEN na estabilidade de células Tregs? As células Tregs de animais Ptenfl/flFoxp3-Cre  apresentaram redução progressiva da expressão de CD25 (tornando-se Foxp3+CD25-). Essa perda da estabilidade da célula é resultado de alterações metabólicas, sendo observado um aumento da via de sinalização do mTORC2, resultando na maior fosforilação de FOXO e consequente desestabilização da célula Treg. Desse modo, estes dois trabalhos evidenciam a importância de PTEN na estabilidade funcional das células Tregs e na manutenção da tolerância imunológica, através da regulação negativa da via de sinalização da PI(3)K/AKT/mTORC2 (Figura 2b).

REFERÊNCIAS
Chapman et al., Frontiers in Immunology, 5:686, 2015.
Delgoffe et al., Immunity, 30:832-844, 2009.
Ray & Craft, Nature Immunology, 16(2), 2015.
Huynh et al., Nature Immunology, 16(2), 2015.
Shrestha et al., Nature Immunology, 16(2), 2015.

Post de Leonardo de Lima e Annie Piñeiros (Doutorandos IBA/FMRP-USP)




Comente com o Facebook :

Nenhum comentário:

Postar um comentário

©SBI Sociedade Brasileira de Imunologia. Desenvolvido por: