Figura
1. A expressão de PTEN é crítica para manutenção do perfil inibidor das células
Tregs, contribuindo para equilíbrio da resposta imunológica.
As células T
reguladoras (Tregs) são uma população de linfócitos T que mantém a tolerância
imunológica no organismo e suprimem respostas imunológicas exacerbadas. De
maneira geral, as Tregs são caracterizadas pela expressão de Foxp3 (do inglês Forkhead/winged helix Family factors), o
qual é o principal fator de transcrição que regula a função e o desenvolvimento
destas células, e pela expressão de moléculas de superfície como o receptor de alta afinidade da IL-2
(CD25) e moléculas inibidoras CTLA4, LAG-3 e ICOS.
Além do TGF-β, a sinalização
dependente de IL-2 é fundamental para diferenciação e expansão de células Tregs,
recrutando o fator de transcrição STAT5 e induz a expressão de CD25 e Foxp3. Além
disso, a via de sinalização IL2/IL2R induz a ativação da via fosfatidilinositol-3-kinase
- ou PI(3)K, sendo a Fosfatase homóloga a tensina (PTEN), um regulador negativo
da ativação dessa via de sinalização (Figura 2a).
Estudos anteriores demonstram
o papel fundamental da sinalização dependente de PI3K/AKT/mTOR na diferenciação
de células T efetoras e que a inibição desta via é importante para a
diferenciação de células Tregs (Delgoffe et al., 2009, Chapman et al., 2015). Apesar disso ainda não
estava claro qual era o papel de PTEN na manutenção da homeostase imunológica
mediada pelas células Treg.
Nesse
sentido, dois artigos e um comentário publicados recentemente na Nature Immunology (Huynh et al., 2015; Shrestha
et al., 2015; Ray & Craft, 2015) demonstraram
que camundongos deficientes de PTEN nas células Tregs (Ptenfl/flFoxp3-Cre)
apresentam desenvolvimento espontâneo de doenças autoimune e linfoproliferativa,
a partir da 10-12 semana de vida. Ao longo dos trabalhos, ambos os grupos demonstraram
que esses animais apresentavam um aumento de células T ativadas produtoras de
IFN-γ e de células T foliculares. De forma interessante, a perda da tolerância
imunológica nos animais Ptenfl/flFoxp3-Cre estava associada ao aumento
na proliferação de células Treg com fenótipo ativado e com maior expressão das
moléculas ICOS e PD-1, quando comparados com animais WT.
Figura 2. Células Tregs
deficientes de PTEN perdem sua
capacidade de regular a via de sinalização PI3K após ativação de IL2/IL2R,
resultando no aumento da via de sinalização de mTORC2 e subsequente produção de
IFN-γ.
Mas,
qual é o papel da PTEN na estabilidade de células Tregs? As células Tregs de
animais Ptenfl/flFoxp3-Cre apresentaram redução progressiva da expressão
de CD25 (tornando-se Foxp3+CD25-). Essa perda da
estabilidade da célula é resultado de alterações metabólicas, sendo observado
um aumento da via de sinalização do mTORC2, resultando na maior fosforilação de
FOXO e consequente desestabilização da célula Treg. Desse modo, estes dois
trabalhos evidenciam a importância de PTEN na estabilidade funcional das
células Tregs e na manutenção da tolerância imunológica, através da regulação
negativa da via de sinalização da PI(3)K/AKT/mTORC2 (Figura 2b).
REFERÊNCIAS
Chapman et al., Frontiers in Immunology, 5:686,
2015.
Delgoffe et al., Immunity, 30:832-844, 2009.
Ray & Craft, Nature Immunology, 16(2), 2015.
Huynh et al., Nature Immunology, 16(2), 2015.
Shrestha et al., Nature Immunology, 16(2), 2015.
Post de Leonardo
de Lima e Annie Piñeiros (Doutorandos IBA/FMRP-USP)
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