Clivagem de fibrinogênio por proteinases induz resposta alérgica via TLR-4

     Modelo proposto de patogênese da doença respiratória alérgica. Fonte: Millien et al., 2013. Science.

Proteinases encontradas em fungos e outros alérgenos induzem inflamação alérgica. Sabe-se ainda que além das proteinases, receptores Toll, como TLR4, são essenciais para indução de inflamação alérgica e doenças como asma. O mecanismo pelo qual isso ocorre não estava ainda muito claro. Pesquisadores do Baylor College of Medicine em Houston, liderados pelo Dr. David. B. Corry, publicaram na semana passada na revista Science um estudo que contribui para elucidação desse mecanismo.

O estudo realizado em camundongos mostrou que a indução de inflamação alérgica requer clivagem, dependente de proteinase, do fator de coagulação fibrinogênio e a geração de um ligante que ativa TLR4 nas células epiteliais e macrófagos das vias aéreas. Essa interação ativa o sistema imune inato e recruta células para as vias aéreas, o que induz resposta alérgica e imunidade anti-fúngica. Os autores do estudo concluem que a inflamação alérgica de vias aéreas representa uma estratégia de defesa anti-fúngica que é desencadeada pela clivagem do fibrinogênio e ativação de TLR4. Esses achados esclarecem as bases moleculares da doença alérgica e possibilitam o uso de novas estratégias terapêuticas.

No estudo, os pesquisadores propõem ainda um modelo de patogênese da doença respiratória alérgica (ver figura). O pulmão saudável rotineiramente apresenta baixo grau de atividade de proteinases pela inalação de fungos, pólens e outras fontes de proteinases. A exposição aumentada a proteinases, induzida por infecções micóticas das vias aéreas (ASMI) causa dano pulmonar e aumento da permeabilidade de células epiteliais e endoteliais vasculares, promovendo a liberação de fibrinogênio no lúmen e interstício das vias aéreas. Células epiteliais locais também podem secretar fibrinogênio diretamente. Proteinases exógenas e endógenas como trombina, promovem a clivagem do fibrinogênio e a geração de coágulos de fibrina e de produtos de clivagem do fibrinogênio (FCP) que funcionam como ligantes alternativos de TLR4, desencadeando a ativação de diversas células imune inatas, incluindo células epiteliais e macrófagos.

A imunidade anti-fúngica aumentada induzida pelas células inatas ativadas por FCP no pulmão ativado promove a resolução da ASMI, e simultaneamente a resposta aumentada a citocinas secretadas por células Th2, como por exemplo, IL-13 pelo aumento da expressão do receptor de IL-13. Simultaneamente, por meio de um mecanismo TLR4 independente, proteinases das vias aéreas respiratórias iniciam a diferenciação de células Th2, que também promovem imunidade anti-fúngica. A atividade aumentada de proteinases pela ASMI ou pela maior exposição a proteinases leva a doenças alérgicas de vias respiratórias como a asma em que respostas imunes dependentes e independentes de FCP contribuem igualmente.

Referência

Millien VO, Lu W, Shaw J, Yuan X, Mak G, Roberts L, Song LZ, J. Knight M, Creighton CJ, Luong A, Kheradmand F,* Corry DB. Cleavage of Fibrinogen by Proteinases Elicits Allergic Responses Through Toll-Like Receptor 4. Science 16 August 2013: 341 (6147), 694.

Modulação de CD14: um alvo terapêutico promissor

...É o que dizem os autores deste estudo publicado na Science Translational Medicine de Maio. Neste artigo, cuja idéia central é de que a modulação de CD14 pode se tornar um importante alvo terapêutico no tratamento de infecções, os pesquisadores do grupo de Mario Labéta do Instituto de Imunidade e Infecção da Escola de Medicina na Universidade de Cardiff identificaram regiões importantes em TLR2 para a interação com CD14 e geraram peptídeos correspondentes a estas regiões. Estes peptídeos foram capazes de aumentar diversos dos parâmetros analisados, tais como: produção de citocinas inflamatórias, recrutamento de células fagocíticas e clearance de bactérias. O mais interessante porém, foi a capacidade destes peptídeos de resgatar a produção de quimiocinas a partir de células do sangue de pacientes sépticos. Como se sabe, os leucócitos destes pacientes tornam-se desensitizados para ligantes de TLRs e, portanto, hiporesponsivos a novas infecções. A estimulação do sangue total destes pacientes com ligantes de TLR2 e TLR4 na presença de dois destes peptídeos aumentou substancialmente a liberação de IL-8 e MCP-1. Estes resultados sugerem que a modulação da afinidade de CD14 por seus ligantes poderia ser utilizada como estratégia terapêutica não só em infecções bacterianas, mas também em infecções virais onde outros TLRs têm participação.

Abraço e bom feriado!
Leo