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domingo, 24 de março de 2013

Journal Club IBA: Anafilatoxinas modulando a função de células T reguladoras



O tema do journal desta semana trouxe dois assuntos que até pouco tempo estavam em capítulos bem separados da Imunologia. Quem já tinha pensado em associar sinalização do sistema complemento a células T reguladoras? Um post já publicado aqui em fevereiro deste ano dá uma idéia do que abordamos no nosso journal.
Já sabemos que células T reguladoras CD4+CD25+ (Tregs) são responsáveis por controlar a resposta gerada por linfócitos T convencionais e são indispensáveis ao sistema imune, visto que animais desprovidos desta população celular não resistem à resposta imune exacerbada e sucumbem em poucos dias. A capacidade de supressão das Tregs está diretamente ligada à alta expressão do fator de transcrição Foxp3, uma vez que sua redução leva ao aumento da proliferação de células T convencionais e ao desenvolvimento de doenças autoimunes. O aumento da expressão de Foxp3 está relacionado à inibição da fosforilação de AKT nas Tregs, com conseqüente liberação dos fatores transcricionais Foxo1 e Foxo3 do citoplasma para o núcleo, os quais auxiliam na transcrição do Foxp3. Por outro lado, quando a via da PI-3K é ativada, há fosforilação de AKT, que culmina na fosforilação de Foxo, sendo dessa forma, impedido de entrar no núcleo e promover a síntese de Foxp3 (Kerdiles et al., 2010). A via da PI-3K está ligada a receptores acoplados à proteína G, como os receptores das anafilatoxinas C3a e C5a.
Durante a interação APC-célula T, ocorre ativação de ambas as células com consequente expressão e liberação de proteínas do complemento como C3, C5, fator B, fator D e diminuição da molécula DAF, responsável por bloquear a formação de C3 convertase em células próprias. Estas células tornam-se produtoras locais dos fatores do complemento C3a e C5a e a interação com seus receptores C3aR e C5aR nas células T é capaz de aumentar os sinais co-estimulatórios, a proliferação e diferenciação, por via independente de TCR (Stainic et al., 2008).
 Mas, se a ativação via PI-3K reduz a transcrição de Foxp3, como a sinalização via C3aR e C5aR influenciaria na função de células T reguladoras?
Kwan e colaboradores (2013) mostraram a importância da sinalização via C3aR e C5aR na modulação da expressão de Foxp3 e na conseqüente alteração na capacidade de supressão de Tregs naturais. Eles demonstraram que nTregs C3ar1-/-C5ar1-/- possuíam maior poder de supressão de células T convencionais, associado ao aumento da expressão de Foxp3. Além disso, o bloqueio da sinalização de C3aR e C5aR aumentou a produção de IL-10, TGF-β e expressão de CTLA4. Eles mostraram que, assim como em células T convencionais, a sinalização C3a/C3aR e C5a/C5aR ativa a via da PI-3Kγ, com fosforilação de AKT. AKT fosforilado, por sua vez, fosforila Foxo1, que fica retido no citoplasma, dessa forma, reduzindo a expressão de Foxp3 nas Treg naturais.
A fim de testar o impacto da sinalização via C3aR e C5aR in vivo, os autores realizaram uma série de experimentos de transferência adotiva de nT regs (WT ou C3ar1-/-C5ar1-/-) e células T convencionais em camundongos RAG1-/-. Nos modelos de proliferação homeostática, colite autoimune e transplante alogênico, a falta de sinalização em C3aR e C5aR, permitiu maior poder de supressão das nTregs, com redução da inflamação na colite e redução da rejeição ao enxerto.
 A descoberta deste mecanismo previamente desconhecido em nTregs abre possibilidade para a manipulação desta via, na qual o bloqueio de C3aR/C5aR poderia ser explorado para o tratamento de doenças autoimunes e de rejeição a enxertos, enquanto o aumento da sinalização em C3aR/C5aR poderia limitar a função das nTregs, aumentando a resposta efetora de células T contra patógenos e tumores. 


Modulação da sinalização via C3aR e C5aR altera a expressão de Foxp3 e a função supressora de células T reguladoras naturais.

Post de Marcel Montels Trevisani e Milena Sobral Espíndola – IBA – FMRP - USP
 

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