Transgenia e Câncer...

Fig. 1. Mortality of rats fed GMO treated or not with Roundup, and effects of Roundup alone. Rats were fed with NK603 GM maize (with or without application of Roundup) at three different doses (11, 22, 33% in their diet: thin, medium and bold lines, respectively) compared to the substantially equivalent closest isogenic non-GM maize (control, dotted line). Roundup was administrated in drinking water at 3 increasing doses, same symbols (environmental (A), MRL in agricultural GMOs (B) and half of minimal agricultural levels (C), see Section 2). Lifespan during the experiment for the control group is represented by the vertical bar ± SEM (grey area). In bar histograms, the causes of mortality before the grey area are detailed in comparison to the controls (0). In black are represented the necessary euthanasia because of suffering in accordance with ethical rules (tumors over 25% body weight, more than 25% weight loss, hemorrhagic bleeding, etc.); and in hatched areas, spontaneous mortality.

Colegas,

li com muita preocupação notícia veiculada por parte da imprensa na última semana, sobre indução de tumores por consumo de milho transgênico e herbicida utilizando ratos como modelo experimental. 

O assunto é polêmico: o milho e a soja são grãos 'ubiquitários' em nossas dietas. O aumento de demanda por estes alimentos requer um aumento na produtividade - seja por incremento da área plantada ou de produtividade/hectare. Paralelamente, o estabelecimento de monoculturas é acompanhado por desequilíbrios no ecossistema e, consequentemente,... pragas! Para se eliminar as pragas, em nome da produtividade, derramam-se (literalmente) rios de herbicidas, fungicidas e muitas outras idas (doravante denominados venenos) nos produtos que chegam as nossas bocas. Os transgênicos (OGMs) surgiram para auxiliar no combate as pragas, na esperança de reduzir-se assim os volumes de venenos aplicados. Mas quem produz os OGMs também produz os venenos e, curiosamente, a associação tornou-se fundamental para uma boa safra. Todo esse processo é acompanhado de técnicas contemporâneas como real time PCR, uma vez que é necessário qualificar o tipo de grão que embarca em nossos portos com os mais variados destinos no planeta: porcentagem de transgênicos, presença de pragas, para quem vão os royalties... Não vou aqui ser hipócrita e dizer que abomino a busca por inovações que visem a produtividade. Contudo acredito que a regulação destas estratégias deve ser revista em prol da saúde coletiva.

Voltando para a notícia: Não trabalho com tumores... é uma área que tenho pouquíssimo conhecimento. Mesmo assim, fiquei curioso e busquei o paper em questão, com base nas notas da AFP no UOL e IG.

O artigo em questão será publicado na Food and Chemical Toxicology (Elsevier, JCR ISI 2012 = 2.999), journal que conta com vasto número de publicações na área de segurança alimentar, pelo grupo do Prof. Gilles-Eric Seralini (Universidade de Caen, França). Fiquei impressionado com o que li. Apesar de que, se eu fosse o revisor, questionaria alguns pontos como a repetibilidade do protocolo: mais pelo número de animais utilizados do que por experimentos independentes - é 'impossível' repetir 3x um protocolo de 2 anos. 

Me peguei divagando sobre outras questões a este respeito... Será que os venenos atuam no sistema imune? Será que a modificação genética no milho cria um veneno desconhecido, potencialmente carcinogênico? Será que tecnologias semelhantes, aplicadas em animais produtores de carnes, tem o mesmo potencial? Será que vacinas de DNA, que tem como princípio a incorporação de material genico codificador, pode incorrer nas mesmas barreiras?.... Será que esse paper é furado?!?!? 

Na minha opinião, só o tempo (e a pesquisa) nos dirá...

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Para quem quiser ler com mais detalhes:

Food and Chemical Toxicology

Available online 19 September 2012

In Press, Corrected Proof — Note to users

Long term toxicity of a Roundup herbicide and a Roundup-tolerant genetically modified maize

• Gilles-Eric Séralini^a, , , 
• Emilie Clair^a, 
• Robin Mesnage^a, 
• Steeve Gress^a, 
• Nicolas Defarge^a, 
• Manuela Malatesta^b, 
• Didier Hennequin^c, 
• Joël Spiroux de Vendômois^a

• ^a University of Caen, Institute of Biology, CRIIGEN and Risk Pole, MRSH-CNRS, EA 2608, Esplanade de la Paix, Caen Cedex 14032, France
• ^b University of Verona, Department of Neurological, Neuropsychological, Morphological and Motor Sciences, Verona 37134, Italy
• ^c University of Caen, UR ABTE, EA 4651, Bd Maréchal Juin, Caen Cedex 14032, France

• http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2012.08.005

A inflamação como fator transformador na carcinogênese

A área de estudo do câncer associado à inflamação tem avançado rapidamente nos últimos anos. Uma das grandes descobertas recentes que deve impulsionar muitas pesquisas foi a de que a inflamação pode ser não apenas um fator auxiliar do processo de tumorigênese, mas sim ser o fator transformador em si, o que coloca o controle epigenético do câncer em uma posição de maior importância.

Nessa linha de pensamento, um novo artigo dá mais um passo em direção ao entendimento dos mecanismos inflamatórios que levam à transformação celular, em especial no câncer de mama. Pesquisadores do instituto de pesquisa The Scripps Research ajudaram a esclarecer exatamente como a ativação de duas vias de sinalização inflamatória leva a transformação de células epiteliais de mama em células tumorais.

 Nesse trabalho, os pesquisadores fizeram uma co-cultura de células epiteliais normais da mama (MCF10A) e monócitos de linhagem (U937), garantindo que não houvesse contato entre as células, e obtiveram a transformação das células epiteliais de mama em células tumorais. Esse evento ocorreu via a liberação de MCP-1 pelos monócitos, e a taxa de células transformadas foi similar à induzida pelo uso do carcinógeno DMBA. A retirada dos estímulos não alterou o estado transformado das células, ainda que por várias gerações.  Monócitos humanos de cultura primária demonstraram um resultado similar, indicando que todos os monócitos podem potencialmente  causar transformação celular.

            Os autores foram ainda à frente e, passo a passo, descreveram uma via de sinalização em que a via MEK/ERK e IKK/NF-kappaB era ativada nas células MCF-10A. A ativação desta via culminou com a liberação de IL-6, uma citocinas envolvida em um grande número de processos inflamatórios e doenças autoimunes e câncer. A IL-6 inibe a ação do micro RNA miR-200c, o qual é um supressor tumoral que ajuda a limitar a formação de metástases e regular negativamente a inflamação, e desta maneira ocorre uma ativação constitutiva da via inflamatória demonstrada no esquema abaixo.

Figura 1: Esquema demonstrando o loop inflamatório autorregulado da IL-6. 

Retirado de Rokavec et al. 2012

Esse processo pode ser descrito como um comutador epigenético e fenotípico, em que um estímulo inflamatório transiente induz um circuito de sinalização inflamatória constitutiva. Dessa forma, a IL-6 age como um iniciador do tumor, disparando um loop inflamatório auto-sustentado necessário para a iniciação e manutenção do estado transformado da célula tumoral.

O artigo esclarece os passos iniciais moleculares que desencadeiam a carcinogênese, mas instiga vários questionamentos. Uma vez que existem constantemente estímulos inflamatórios transientes no organismo sem necessariamente haver transformação celular, o que exatamente determina se e quando o estímulo inflamatório induzirá transformação celular? Outras citocinas pró-inflamatórias seriam capazes de induzir a mesma via? Quais outras vias inflamatórias podem estar por trás da carcinogênese? A descrição desses loops inflamatórios permitiria extrapolar a situação para outras além do câncer?  

Post de Nathalia M. de Vasconcelos

Mestranda

Laboratório de Microscopia Eletrônica

Universidade de Brasília – UnB

Referências:

1. Iliopoulos D, Hirsch H, Struhl K. An epigenetic switch involving NF-kB, Lin-28, Let-7 MicroRNA and IL-6 links inflammation to cell transformation. Cell v. 139, n.4, p. 693-706. 2009.

2. Rokavec M, Wu W, Luo JL. IL6-Mediated Suppression of miR-200c Directs Constitutive Activation of Inflammatory Signaling Circuit Driving Transformation and Tumorigenesis, Molecular Cell. 2012. 

Enxames de nanopartículas para combater tumores

Acima: exemplo de comportamento de enxame em formigas para transportar alimento. Fotografia: Zainichi Gaikokujin, CreativeCommons. Embaixo: Comunicação entre as nanopartículas para amplificar a resposta à terapia antitumoral [2]. Em azul: as partículas sinalizadoras (que ativam a cascata da coagulação após serem estimuladas com laser através da pele); em vermelho as partículas carregando o agente quimioterapêutico (doxorrubicina) são atraídas pela ativação da cascata da coagulação.

O recente avanço da nanotecnologia tem permitido o desenvolvimento de dispositivos com características físicas e eletromagnéticas únicas. Hoje em dia não é difícil encontrar dispositivos na escala nano que sejam encapsuláveis para serem cobertos com materiais biologicamente ativos (ou inertes), ou até mesmo nanodispositivos programados para executar tarefas em resposta a diferentes estímulos e condições biológicas.

Aproveitando essas características das nanopartículas, e inspirados no comportamento de enxame, comumente observado na natureza (figura) e até no sistema imune [1], o grupo de pesquisadores liderado por von Maltzahn, da Harvard-MIT Division of Health Sciences and Nanothechnology, recentemente publicou os resultados de um estudo na revista Nature Materials [2], mostrando o funcionamento in vivo de um sistema nanopartículas, capazes de se comunicar entre elas para: i) rastrear a localização de um tumor, ii) ativar a cascata da coagulação, iii) atrair lipossomas contendo doxorrubicina e cobertos com fator XIII, além de outras nanopartículas de óxido de ferro (que permitem acompanhar a involução tumoral ). Tudo isso aconteceu depois de estimular de forma percutânea com um laser a região do tumor induzido experimentalmente, trás haver injetado as partículas de ouro que se acumularam no local devido a que são capazes de se ligar em fatores angiogênicos produzidos pelas células cancerígenas.

Apesar de ser interessante, o uso destes dispositivos uso em seres humanos ainda representa grandes desafios para os pesquisadores da área da nanotecnologia e de outras áreas. Uma das maiores preocupações consiste na eliminação final dessas nanopartículas do organismo, pois a acumulação delas poderia gerar toxicidade a longo prazo. Uma solução para evitar esses inconvenientes seria a encapsulação das nanopartículas com materiais inertes, ou o direcionamento para posterior eliminação. De fato este estudo utiliza a encapsulação não só para reduzir a toxicidade, mas também para direcionamento das nanopartículas. Neste estudo, os autores certamente proporcionam uma estratégia inovadora na qual a comunicação entre nanodispositivos leva à diminuição significativa do tamanho do tumor, devido a uma acumulação direcionada do agente quimioterapêutico no local do tumor, que supera em até 40 vezes o controle sem nanopartículas.

Referencias :
1. von Andrian, U.H. and C.R. Mackay, T-cell function and migration. Two sides of the same coin. N Engl J Med, 2000. 343(14): p. 1020-34.
2. von Maltzahn, G., et al., Nanoparticles that communicate in vivo to amplify tumour targeting. Nat Mater, 2011. 10(7): p. 545-52.