Células iTreg surgiram para proteger o feto

A gestação é um transplante semi-alogênico natural. Durante a gestação, o sistema imune materno enfrenta o grande desafio de tolerar o feto, que expressa potentes antígenos de histocompatibilidade estranhos. Um novo estudo mostrou que esta é uma função para as células T regulatórias induzidas (iTreg), e mais: que esta função parece ter sido a própria razão evolutiva do aparecimento destas células.

(Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, Treuting PM, Rudensky AY. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. Cell. 150: 29-38, 2012)

Três sequências de DNA de elementos “enhancer”, identificadas como CNS1, CNS2 e CNS3, estão localizadas contíguas ao gene foxp3, responsável pelo fator de transcrição Foxp3. CNS1 contém sítios de ligação para proteínas Smad, e desta forma, confere responsividade de foxp3 ao TGF-beta, (já que este atua através de proteínas Smad). Animais deficientes de CNS1 não formam células iTreg, apesar de formarem células nTreg (derivadas do timo) normalmente. Neste trabalho, os autores acasalaram fêmeas selvagens ou deficientes de CNS1 com machos singênicos e alogênicos, e mediram o efeito na prole. Houve perda e reabsorção de fetos semi-alogênicos quando as mães eram deficientes de CNS1, mas não houve qualquer problema com a geração de fetos singênicos. Estes dados correlacionaram com a presença de células iTreg. Células iTreg apareceram normalmente na decídua placentária de fêmeas selvagens, mas estavam ausentes nas fêmeas deficientes para CNS1. Os dados indicam que as células iTreg suprimiram a resposta imune contra os fetos semi-alogênicos, permitindo o sucesso da gestação.

CNS1 faz parte de um retrotranposon, isto é, provavelmente foi inserido durante a evolução. Além disso, a análise filogenética da expressão de CNS1 mostrou que este enhancer surge de repente, e apenas em mamíferos eutérios, isto é, está relacionado com a placentação. Estes dados sugerem que a manutenção completa da gestação pode mesmo ser a causa evolutiva para o aparecimento das células iTreg, células capazes de suprimir a alorreatividade contra os antígenos de histocompatibilidade paternos expressos pelo feto (ver Figura). De acordo com esta hipótese, a função regulatória exercida pelas células iTreg nas superfícies mucosas, pode ter sido uma adaptação mais tardia da função primordial “pró-gravidez” destas células. A descoberta desta origem evolutiva das células iTreg traz esperanças de que elas possam ser utilizadas com sucesso para prevenir a rejeição de transplantes.

Figura. A. O timo forma duas populaçãoes de células T, as células Treg naturais (denominadas tTreg nesta figura), que são Foxp3 positivas, e as células T convencionais, que são Foxp3 negativas. B. No entanto, na periferia de mamíferos eutérios, células T convencionais respondem a sinais de TGF-beta, induzindo a expressão de Foxp3 e formando células Treg induzidas (denominadas pTreg nesta figura). Para isto, a expressão do enhancer de foxp3 CNS1, que liga proteínas Smad, é necessária. C. A previsão deste trabalho é que em vertebrados não-eutérios, as células iTreg não existam. Figura retirada de: Gobert M, Lafaille JJ. Maternal-fetal immune tolerance, block by block. Cell. 150: 7-9, 2012.

Post de George A. DosReis

Imunorregulação da gestação: “conversa” entre mãe e feto

A evolução da gestação, o nascimento do bebê e a produção de leite para alimentá-lo constituem uma seqüência natural e bem planejada para acolher um novo ser. Durante a gestação, o corpo feminino sofre diversas alterações neuroendócrinas, físicas e também em seu perfil imunológico. O sistema imune materno está em íntimo contato com o feto, que pode ser comparado a um transplante, pois possui 50% de material genético paterno, tornando-se estranho ao organismo. Em 1953, o cientista e prêmio Nobel Peter Medawar (1915-1987) foi o primeiro a formular o conceito de que o embrião se comporta como um transplante no organismo materno estando, portanto, vulnerável à rejeição ou tolerância imunológica. Sendo assim, como o feto não é rejeitado pela mãe e quais os mecanismos imunorreguladores atuantes neste processo? A relação harmoniosa entre mãe e filho envolve a interação de aspectos da imunologia celular e humoral. Dentre os vários componentes imunológicos envolvidos na gestação, as células NK uterinas, células T regulatórias e a molécula HLA-G são mediadores centrais no controle de uma gestação de sucesso. Da mesma forma, o padrão de secreção de citocinas direcionado para o tipo TH2 e a inibição da proliferação de certos tipos celulares são aspectos essenciais no desenvolvimento da gestação. Por outro lado, é interessante notar que algumas das complicações gestacionais como a pré-eclampsia estão intimamente relacionadas à ocorrência de estresse e ansiedade, fatores estes que, afetam o equilíbrio do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), alterando diretamente os níveis de hormônios como o cortisol, influenciando a imunidade celular e a qualidade de vida da gestante. Situações de estresse afetam até 18% de todas as gestações e mulheres estressadas apresentam mais chances de desenvolver complicações gestacionais que podem afetar o bebê inclusive no período pos-natal. Tratando-se dos componentes imunorreguladores que atuam na gestação, as células T regulatórias estão presentes no ambiente materno além de serem geradas no feto, ajudando na prevenção de uma resposta imune materna deletéria contra a presença do feto, como demonstrado por Joseph McCune (Science 2008). Já o perfil de citocinas TH2, principalmente através da secreção de IL-10, auxilia na manutenção de um ambiente menos pro-inflamatório, o que favorece um microambiente imunológico mais regulado frente à presença de um feto semialogênico. Porém, o inicio da gestação é marcado por intensa vascularização e proliferação celular – visando o desenvolvimento do concepto e placentação - desta forma, a presença de citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa e IFN-gama são de extrema importância nesta fase inicial. É fundamental a regulação desta resposta inflamatória nas fases seguintes da gestação. Considerando que a gravidez pode ser influenciada pelas inúmeras alterações imunológicas e neuroendócrinas que ocorrem no corpo materno durante este período, torna-se de grande importância conhecer os parâmetros imunológicos, neuroendócrinos e a cronologia destas alterações ao longo da gestação. Este conhecimento pode auxiliar na prevenção de perdas gestacionais associadas a respostas imunológicas excessivas ou inadequadas, levando ao desenvolvimento de uma gestação de sucesso, tanto para a mãe quanto para o bebê.

Dra. Priscila Vianna, Pós-doutoranda no Laboratório de Imunogenética, Departamento de Genética da UFRGS