Extra, Extra: Caspase-11 na Sepse (mas não foi em uma conferência de Nods!)

Conforme colocado no belo post da Grace, essa não aconteceu em uma conferência de NODs... foi dentro de um laboratório bem ativo mesmo... Uma PI muito ativa e eficiente falou para seu Pós-doc:

-Vamos testar se E. coli enteroemorrágica ativa o inflamassoma de NLRP3 via TRIF!

Algum tempo depois...

- Sim ativa! E isso também depende de caspase-11...

-  E Citrobacter rodentium, também ativa?

- Sim. Também!

-  Não é possível! Então vamos testar Hemophilus influenzae!

- Sim. Também!

- Tá de brincadeira! Então já testa logo Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhea, Shigella flexneri!!!

- Também ativam!! Todas elas!!! E já aproveitei e testei Enterobacter cloacae, Vibrio cholerae, and Proteus mirabilis… Parece que tudo que é Gram-negativa ativa essa via…

Dois minutos de silêncio… os dois imaginam isso na capa da CELL.

Dito (pensado) e feito! Algum tempo depois de muito trabalho árduo sai o artigo publicado na Cell (aqui). 

Ficou demonstrado que o reconhecimento de bactérias Gram-negativas por TLR4/TRIF leva a produção de IFN do tipo I que vai atuar no receptor de IFN tipo I levando a ativação uma via de sinalização intracelular (JAK>STAT>IRF9>ISGF3) que leva a expressão de caspase-11, que por sua vez vai contribuir para ativação do inflamassoma de NLRP3 (Pronto Grace, agora ele fica mais tranquilo!)

Eles sugerem que a indução da expressão de caspase-11 leva a autoativação. Ainda que não tem dado sólido para provar isso. E como diz o ditado: “Ausência de evidência não é evidência de ausência”....  Eu já acho que tem alguma molécula ainda não identificada que trabalha para ativar caspase-11, assim como tem Apaf para capase-9, Ipaf (NLRC4) para caspase-1, etc.

Bom, não sei bem se a história da descoberta foi exatamente assim, mas os resultados são super importantes porque explicam o mecanismo pelo qual o sistema responde durante as infecções por bactérias Gram-negativas, incluindo a resposta inflamatória sistémica gerada durante a Sepse. Vale ressaltar que já havia sido publicado que camundongos caspase-11 KO são resistentes ao choque endotóxico, mas não os caspase-1 KO (o que confundiu foi o fato do ICE KO ser duplo KO para caspase-1 e -11 conforme colocado em um post anterior).

E agora? O que essa PI anda falando para seu Pós-Doc? Deve ter mais por vir...

Descoberto o primeiro inflamassoma independente de caspase-1

No inicio desse mês, foi publicado na revista Nature (aqui) um artigo que deve se tornar um dos seminais na área do inflamassoma.

Pesquisadores da Genentech, liderados por Vishva Dixit (que por sinal é um grande admirador do Brasil) demonstraram que a caspase-11 de camundongos (caspase-4 de humanos) participa da ativação de um novo inflamassoma.

Esse inflamassoma é ativado por bactérias patogênicas entéricas como E. coli e Vibrio cholerae ou por toxinas produzidas por essas bactérias. Entre elas a toxina colérica. Vale ressaltar que a toxina colérica é extremamente importante para a patogênese de cólera: a administração da toxina sozinha para indivíduos saudáveis pode recapitular os sintomas da doença, mesmo em ausência da bactéria.
Esse novo inflamassoma é independente de caspase-1 e das proteínas adaptadoras conhecidas: ASC e NLRC4. Uma vez ativado esse inflamassoma de caspase-11 induz a célula a um processo de morte celular inflamatória denominado piroptose (nesse caso, ocorre sem a secreção de IL-1b, cuja clivagem é dependente de ASC/Caspase-1), mas com a produção de IL-1a.

O inflamassoma de caspase-11 pode também ativar caspase-1, ativando o inflamassoma canônico composto por NLRP3/ASC/Caspase-1. Isso seria importante para garantir uma resposta mais robusta, provavelmente necessária diante da infecção por patógenos entéricos produtores de toxinas potentes como a colérica, shiga, etc...

A pergunta que fica é: quem é o Nod-like receptor responsável pela ativação esse inflamassoma?

Ainda não se sabe, mas garanto que tem um monte de gente correndo atrás disso.

Tem mais por vir...

Abraços,
Dario.