Em tempo de conferência da Rio+20 muita gente fala do papel do monóxido de carbono (CO) na poluição. Longe de tentar desviar a atenção para este tópico, o que este post analisa é o papel biológico do CO. Uma consulta aos posts do SBlogI evidencia a preferência molecular da imunologia: uma ampla predominância das proteínas, algo de ácidos nucleicos, pinceladas nas lípidas e uma indiferença olímpica pelos gases, excetuado o óxido nítrico.
Uma busca no Pubmed por "nitric oxide"[Title/Abstract] comparado com "carbon monoxide" ilustra a diferença: entre 2008 e 2011 foram publicados cerca de 5.550 artigos por ano sobre NO e em torno de 1.000 por ano sobre CO. Devo ressaltar que estes números incluem todas as áreas do conhecimento cobertas pelo Pubmed e não somente a imunologia.
Um artigo publicado na Blood sobre o mecanismo anti-inflamatório do CO comenta possíveis aplicações terapêuticas desta molécula e achei que seria interessante trazer esta temática (mesmo correndo o risco de eterizar o blog).
A estrela de hoje, o CO, é um gás sem cor, sem odor e sem gosto e um pouco mais leve que o ar. “Worldwide, the largest source of carbon monoxide is natural in origin, due to photochemical reactions in the troposphere that generate about 5 x 1012 kilograms per year. Other natural sources of CO include volcanoes, forest fires, and other forms of combustion.” Na atmosfera, ele se combina com o oxigênio e forma o dióxido de carbono e o ozônio, o que explica a sua relevância na Rio+20. Este aspecto, contudo, não é o objeto deste post.
Como muitas outras substâncias, ele é produzido no metabolismo normal porém em concentrações elevadas é tóxico. O CO se liga fortemente aos átomos de ferro da hemoglobina. A afinidade de CO pelo ferro é 200 vezes maior que a afinidade entre oxigênio e a hemoglobina. Esta alta afinidade explica os efeitos tóxicos do CO quando em concentrações elevadas.
O CO é formado endogenamente como produto do sistema enzimático da heme-oxigenase (HO) durante o catabolismo oxidativo do heme. Ele é um dos três gases implicados na modulação da resposta inflamatória, juntamente com o NO e com o sulfeto de hidrogênio. Os três são conhecidos como anti-inflamatórios, vasodilatadores e estimuladores da neovascularização.
O artigo “Pretreatment with CO-releasing molecules suppresses hepcidin expression during inflammation and endoplasmic reticulum stress through inhibition of the STAT3 and CREBH pathways” (Blood. 2012;119(11):2523-2532; doi 10.1182/blood-2011-07-366690). A hepcidina regula a homeostasia do ferro. Níveis elevados de hepicidina bloqueiam a liberação de ferro pelos macrófagos e reduzem a absorção intestinal de ferro, contribuindo para a anemia ferropriva. A IL-6 é o principal regulador da expressão de hepcidina, eleva os níveis de hepcidina e reduz os níveis de ferro sérico. Assim, a hepcidina está implicada na anemia observada durante a inflamação. “anti–IL-6 Abs block hepcidin mRNA expression in vivo and in hepatocytes stimulated by lipopolysaccharide (LPS).9 Furthermore, IL-6– deficient mice display impaired hepcidin induction and do not display low serum iron in response to pro-inflammatory stimuli.9 These observations suggest a relationship between IL-6 and the expression of hepcidin in inflammation.” A IL-6, contudo, não é o único agente regulador, e a IL-1 também estimula sua expressão.
Adicionalmente, foi demonstrado que a “unfolded protein response (UPR) associada com o stress do retículo endoplasmático (ER) também pode induzir proteinas de fase aguda, incluindo a hepcidina, estabelecendo uma relação entre UPR, imunidade inata e homeostasia do ferro. No trabalho os autores investigam “whether the modulation of cytokine- and UPR-dependent signaling pathways by therapeutic gases such as CO could attenuate overpro- duction of hepcidin. Specifically, we found that CO could inhibit both IL-6– and ER-stress–induced hepcidin expression. We there- fore investigated the underlying mechanisms for this homeostatic function of CO on iron metabolism.”
O CO é capaz de inibir a expressão de IL-6 induzida pela IL-6 através da inibição da fosforilação de STAT-3, e também inibe o afeito dos agentes de stress do ER via ação sobre a maturação de CREBH. A ação do CO sobre a expressão de hepcidina induzida por IL-6 é dependente da supressão de SOCS-3. Como o CO é capaz de agir sobre as duas vias, os autores propõem que os novos alvos terapêuticos identificados podem ser úteis no manejo da anemia associada com a inflamação crônica e com as doenças metabólicas.
Schematic diagram of proposed pathways
Figura do artigo.
