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domingo, 4 de outubro de 2015

Journal Club IBA: Do mosquito, ao Linfoma: um infeliz caso de azar!


O linfoma de Burkitt é um tipo de Linfoma não-Hodgkin, presente principalmente no continente africano, onde possui altos índices de mortalidade. É gerado a partir de células B de centro germinativo que acidentalmente sofrem translocações do cromossomo 15 para o 12, fazendo com que o proto-oncogene c-Myc seja expresso no locus IgH, frequentemente mutado pela enzima “deaminase induzida por ativação” (AID) durante o processo de hipermutação somática, que ocorre nos centros germinativos (GCs). Assim como todos os outros Linfomas, os fatores que influenciam no surgimento do tumor são, principalmente, predisposição genética e doenças infecciosas. Infecções virais (Epstein-bar vírus, HCV e HIV) e bacterianas (H. pylori) já foram associadas com o surgimento de Linfomas. No caso dos vírus, diversos trabalhos já demonstraram mecanisticamente o papel do EBV na indução de linfomas. Além disso, estudos epidemiológicos sugerem uma forte correlação entre a malária, endêmica no continente africano, para o desenvolvimento do linfoma de Burkitt, visto que grande parte dos pacientes que desenvolvem malária na forma crônica e foram previamente expostos ao EBV acabam desenvolvendo este tipo de Linfoma. Entretanto, ainda faltavam dados experimentais para validar estes dados epidemiológicos que correlacionavam infecções por Plasmodium e o Linfoma de Burkitt. Até este estudo ser publicado...
Robbiani et al., (2015) utilizaram um modelo de infecção crônica com Plasmodium chabaudi (Pc) para verificar se a malária seria capaz de induzir linfoma. Inicialmente, um estudo detalhado sobre a ativação de células B em GCs frente à infecção foi realizado. Pc induziu uma robusta e duradoura expansão de células B de GCs, as quais expressam AID. Esta expressão foi sustentada em altos níveis por um período de até 10 semanas após a infecção, resultando em translocações cromossômicas generalizadas nas células B de GC, mas preferencialmente no cromossomo 15, onde está localizado o gene c-Myc. Este último achado foi obtido através de uma sofisticada técnica de captura e sequenciamento de translocação (Tc-Seq) desenvolvida por Klein (2011) para estudar rearranjos cromossômicos e translocações do DNA.
Através de um camundongo KO condicional para o gene p53 em linfócitos B (CD19-Cre / p53loxP/loxP), foi avaliado o papel da AID no desenvolvimento de linfomas frente à malária. Os seguintes grupos experimentais foram utilizados: 1) grupo de animais wild type (WT), 2) grupo de animais com deleção de p53 (mas que expressa AID) e 3) grupo de animais com deleção de p53 e AID. O primeiro grupo não desenvolveu tumores, o segundo grupo desenvolveu linfomas de maneira uniforme, que são em sua maioria linfomas de células B maduros, com origem em GC (um sinal de tumorigênese induzida por AID), e o último grupo desenvolveu principalmente esplenomegalia benigna (67%), com apenas um pequeno número de animais que desenvolveram linfomas. Estes resultados demonstram que a transformação maligna de células B frente à infecção por Pc requer a atividade de AID e também alguma predisposição genética (atribuída, neste modelo, à ausência de p53), fazendo com que esta deaminase seja a principal responsável pela instabilidade genômica nas células B de GC frente à malária.
                 Entretanto, foi também demonstrado que regiões de sítios frágeis de replicação precoce (ERFSs) também estão propensas à ruptura do DNA, sugerindo que mecanismos da imunidade inata podem estar associados com os fenômenos de translocação. Durante a infecção por Plasmodium, a ativação de Toll like receptors (TLRs) ocorre por meio da hemozoína, resultando em aumento da expressão de AID (Magrat, 2012). Tomadas em conjunto, este trabalho aponta para inúmeras abordagens em estudos futuros que visam esclarecer melhor a relação entre as translocações cromossômicas induzidas pelo Plasmodium e o desenvolvimento de linfomas (Figura 1). No entanto, os camundongos deste estudo não recapitulam inteiramente as características da doença em humanos, uma vez que a localização do tumor e a histopatologia são diferentes, bem como a espécie de Plasmodium utilizada.
 Os achados deste trabalho podem ser considerados um exemplo típico do que é a resposta imunológica: uma faca de dois gumes. Se por um lado a expressão de AID é importante para a geração de anticorpos de alta afinidade contra a malária, que ajudam na eliminação do patógeno, sua atividade pode resultar em danos ao DNA que podem originar um tumor maligno e fatal, caso associado à alguma predisposição genética. Está aí mais uma evidência de que a resposta imune deve ser bem controlada, principalmente nos GCs, onde ocorre proliferação massiva de células B que podem resultar no surgimento de linfomas. Os pacientes que contraem malária grave em regiões endêmicas podem se curar, mas as chances do linfoma de Burkitt ser diagnosticado alguns anos depois é grande. Infelizes casos de azar...





Figura 1 – Do mosquito ao linfoma. Representação esquemática extrapolando para humanos o mecanismo proposto por Robbiani et. al., (2015), no qual a infecção por Plasmodium induz instabilidade genômica em células B mediada por AID levando a translocações c-Myc-IgH. A fêmea do mosquito Anopheles sp. infecta o hospedeiro humano, liberando o esporozoíto da malária infecciosa, que viaja através do sangue para o fígado, onde se reproduz assexuadamente nos hepatócitos, formando os merozoítos que, ao serem liberados na corrente sanguínea, infectam as hemácias, onde os trofozoítos se reproduzem, lisando-as. A hemozoína, um produto da alimentação no trofozoito (que leva à lise) das hemácias, ativa receptores do tipo Toll na superfície de linfócitos encontrados dentro da zona escura do centro germinativo. A ativação do receptor de tipo Toll causa hiperplasia das células B e ativação exacerbada de AID, causando a quebra do DNA e sua junção em locais previamente identificados como alvos desta enzima. Os alvos da AID no linfoma de Burkitt envolvem a união do loci gênico da cadeia pesada e leve de imunoglobulina com o proto-oncogene c-myc.

Referências Bibliográficas
Klein, I.A., Resch, W., Jankovic, M., Oliveira, T., Yamane, A., Nakahashi, H., Di Virgilio, M., Bothmer, A., Nussenzweig, A., Robbiani, D.F., et al. Translocation-Capture Sequencing Reveals the Extent and Nature of Chromosomal Rearrangements in B Lymphocytes (2011). Cell 147, 95–106.
Magrath, I. Epidemiology: clues to the pathogenesis of Burkitt lymphoma (2012). Br. J. Haematol.156, 744–756.
Robbiani, D.F., Deroubaix, S., Feldhahn, N., Oliveira, T.Y., Callen, E., Wang, Q., Jankovic, M., Silva, I.T., Rommel, P.C., Bosque, D., et al. Plasmodium Infection Promotes Genomic Instability and AID-Dependent B Cell Lymphoma (2015). Cell 162, this issue, 727–737.


Post de Renan Carvalho e Jéssica C. dos Santos (doutorandos FMRP-USP/IBA)

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Um comentário:

  1. É a brincadeira de preencher a palavra faltante?

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