Journal Club IBA: Ritmo circadiano e resposta imune pulmonar

Cunhado pela primeira vez por Halberg em 1959, o termo ritmo circadiano foi utilizado para descrever as várias oscilações endógenas nos organismos que são observadas em associação com o ciclo de rotação diário da terra (período de 24 horas), como um importante mecanismo para antecipar as variações ambientais, de modo que toda nossa fisiologia seja organizada para ser proativa em vez de responsiva.  

O sistema imunológico é profundamente interligado com os osciladores endógenos 24-h do sistema circadiano e vários aspectos da resposta imune mostram ritmos diários, que parecem ser essenciais para manutenção de uma resposta imunológica adequada.

Doenças pulmonares inflamatórias frequentemente apresentam variação em sua gravidade ao longo do dia, mas as razões para tais oscilações ainda não estão bem esclarecidas. Em um trabalho recente publicado na Nature Medicine, Gibbs e colaboradores (2014) relataram que, nos pulmões, as respostas imunes anti-bacterianas estão sob controle circadiano. Eles mostraram que as células epiteliais pulmonares apresentam um ritmo circadiano de secreção da quimiocina CXCL5, levando a um recrutamento rítmico de neutrófilos para os pulmões.

Para avaliar como o relógio circadiano regula a resposta imune pulmonar, os autores submeteram camundongos a um desafio com lipopolissacarídeo (LPS) aerolisado em diferentes momentos do dia (ao amanhecer (CT0) ou ao anoitecer (CT12)). Eles descobriram que o recrutamento de neutrófilos e a produção de citocinas induzidos por LPS nos pulmões, apresentam um ritmo circadiano. Além disso, animais infectados com Streptococcus pneumoniae exibiam um maior recrutamento de neutrófilos e redução da carga bacteriana pulmonar quando eram infectados ao amanhecer do que quando infectados ao anoitecer.

Posteriormente, os autores demonstraram que camundongos CCSP-Bmal1^-/- (que não possuem o gene relógio Bmal1 nas células epiteliais que revestem os bronquíolos) apresentaram distúrbios do ritmo circadiano na resposta imune nos pulmões, associada a uma intensa neutrofilia ao desafio com LPS, devido à elevada expressão de CXCL5 por células bronquiolares. Em experimentos seguintes, foi visto que a expressão de CXCL5 em camundongos controle é rítmica e fortemente reprimida pela ligação do receptor de glicocorticóide (GR) ao seu promotor, sugerindo assim, que essa quimiocina está sob um controle circadiano intrínseco, uma vez que em camundongos CCSP-Bmal1^-/- o recrutamento de GR para o promotor de CXCL5 foi diminuído e não mais rítmico.

Por fim, os autores demonstraram que o recrutamento de GR controlado pelo gene relógio Bmal1 em células bronquiolares é essencial para a atividade anti-inflamatória dos esteroides em pulmões inflamados, uma vez que em animais controle desafiados com LPS aerolisado e tratados com dexametasona, foi observada uma diminuição no recrutamento dos neutrófilos, sendo esse efeito supressor não observado em camundongos CCSP-Bmal1^-/-_.

Figura 1. Estímulos infecciosos (S. pneumoniae) ou inflamatórios (desafio com LPS aerolisado) em camundongos, resulta na produção de CXCL5 por células epiteliais bronquiolares e indução do recrutamento de neutrófilos, cujos picos se iniciam na fase de repouso (amanhecer). Glicocorticóides endógenos suprimem ritmicamente a transcrição de CXCL5 devido a ligação do receptor de glicocorticóide (GR) ao promotor dessa quimiocina em células bronquiolares, e por sua vez, a inflamação exacerbada mediada pelo intenso infiltrado neutrofílico. Esta regulação é perdida quando o ritmo circadiano pulmonar local é interrompido pela deleção do gene do relógio Bmal1 em células bronquiolares.

Referências Bibliográficas

Nicolas Cermakian, Susan Westfall and Silke Kiessling. Circadian Clocks and Inflammation: Reciprocal Regulation and Shared Mediators. Arch. Immunol. Ther. Exp. 62:303–318, 2014.

Julie Gibbs, Louise Ince, Laura Matthews, Junjie Mei, Thomas Bell, Nan Yang, Ben Saer, Nicola Begley, Toryn Poolman, Marie Pariollaud, Stuart Farrow, Francesco DeMayo, Tracy Hussell, G Scott Worthen, David Ray and Andrew Loudon. An epithelial circadian clock controls pulmonary inflammation and glucocorticoid action. Nature Medicine, 20: 919-26, 2014.

Comment in: A A Roger Thompson, Sarah R Walmsley and Moira K B Whyte. A local circadian clock calls time on lung inflammation.  Nature Reviews Immunology, 2014.

Post de Amanda Zangirolamo e Jéssica Santos (IBA -FMRP/USP).