Journal Club IBA: As duas faces do IFN-β…

Diferentes efeitos do tratamento com IFN-β em subgrupos de pacientes com Esclerose Múltipla (MS) e na EAE murina. Em modelo murino de EAE, o tratamento com IFN-β melhora a doença induzida por Th1, mas não por Th17, já que na primeira os níveis de células T produtoras de IFN-γ e IL-17 são reduzidos na Medula Espinhal e aumentam a produção de IL-10 no Baço, enquanto na última foram demonstrados dados inversos. Em pacientes com MS, a análise de 28 citocinas e quimiocinas no soro indicou que um subgrupo que não responde à terapia com IFN-β tiveram níveis elevados de IL-17F e IFN-β antes do tratamento quando comparados à pacientes respondedores.

          O IFN-β é a principal terapia para pacientes portadores da Esclerose Múltipla (MS, em inglês) em todo o mundo. Desde o início da sua utilização, milhares de pessoas possuem melhoras significativas de seus quadros clínicos frente ao uso deste potente imunobiológico. O curioso é que, apesar de muitas pessoas portadoras da doença se beneficiarem com seu uso, o IFN-β é efetivo apenas em 2/3 dos pacientes que os utilizam, enquanto que, dentre o 1/3 que não se beneficiam, alguns exibem até uma piora de seu quadro clínico...Mas, por que alguns pacientes respondem bem a esta terapia, e outros não?

Baseando-se nesta questão, o grupo da Universidade de Stanford, liderado por Robert Axtell e Chander Raman, investigou os efeitos do IFN-β sobre células Th1 e Th17, populações de células importantes na patogenia da MS. Os autores demonstram que IFN-β é capaz de bloquear a produção de IL-17, in vitro, atuando de maneira sinérgica com IFN-γ na inibição da diferenciação das células Th17. Apesar de exercer efeito direto sobre as células Th17, o IFN-β parece não modular a produção de IFN- γ por células Th1. Entretanto, células Th1 aumentam substancialmente a produção de IL-10 frente ao estímulo com esta citocina. O mesmo foi observado em células humanas isoladas de indivíduos saudáveis e polarizadas em cultura, sugerindo que, em caso de doença, o mecanismo de controle pode depender do subtipo de célula T helper envolvido, que possui ou não a capacidade de produzir IL-10 frente ao IFN-β. A fim de correlacionar os dados obtidos in vitro com o possível papel que IFN-β exerce in vivo, células Th1 ou Th17-MOG-específicas foram transferidas para camundongos C57BL/6, submetidos ou não ao tratamento com IFN-β. Apenas animais que receberam células Th1 MOG-específicas e foram tratados com IFN-β não desenvolveram EAE, enquanto os que receberam células Th17 exibiram piora dos sinais clínicos da doença. Isso porque camundongos que receberam células Th1 MOG-específicas apresentaram aumento de células Th1 produtoras de IL-10 no baço e baixíssimos números de células T inflamatórias na medula espinhal; enquanto aqueles que receberam células Th17 MOG-específicas demonstraram um perfil totalmente inverso. Assim como demonstrado in vitro, para que IFN-β exerça sua função in vivo, também foi necessária a cooperação com IFN-γ. Estes resultados demonstram, elegantemente, que no modelo de EAE, o IFN-β é capaz de prevenir/melhorar a doença apenas quando desencadeada por células Th1, e não por Th17.

          Por fim, os autores investigaram se os níveis de IL-17 no soro de pacientes com MS poderiam indicar se o indivíduo responderá ou não ao tratamento com IFN-β. De fato, pacientes não respondedores ao tratamento possuíam altos níveis de IFN-β e IL-17F no soro. Assim, estas citocinas atuariam como possíveis biomarcadores, que indicariam quais indivíduos deveriam ou não ser submetidos ao tratamento com IFN- β, possibilitando que outros tratamentos provavelmente mais eficazes sejam utilizados e evitando o desenvolvimeno de efeitos colaterais indesejados.

Referências:

Axtell R C et al.  T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-β in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis. Nat Med. 2010 Apr;16 (4) 406–412.

Wekerle H, Hohlfeld R. Molecular oracles for multiple sclerosis therapy. Nat Med. 2010 Apr;16(4):376-7.

Post de: Marcela Davoli e Renan Carvalho (Doutorandos IBA- FMRP-USP).