Linfócitos
T CD4+ naïve, quando em contato com antígenos específicos, tornam-se ativados e
por conseguinte passam a expressar repertórios de citocinas específicos para as
diversas subpopulações de linfócitos T helper. A caracterização de subpopulações
de linfócitos vem crescendo nas últimas décadas. Desde a descrição dos fenótipos
Th1 e Th2 em 1986, passando por Th17, Treg, até o emergente Th9. A população de
linfócitos Th9 é caracterizada pela produção de IL-9 e IL-21 e foi inicialmente
descrita na imunopatologia de doenças autoimunes, alergias e asma. Trabalhos
recentes demonstram, também, o importante papel dos linfócitos Th9 no controle
tumoral. Um artigo publicado esta semana na revista Nature destrincha o mecanismo de diferenciação celular para o
fenótipo Th9 e consequente eliminação tumoral dependente de IFN-γ.
Quando
primadas com IL-4 e TGF-β, células T CD4+ se diferenciam em células Th9 capazes
de produzir IL-9 e IL-21. Fatores de transcrição que levam à produção dessas
citocinas já foram descritos, sendo eles IRF4 e PU.1. No entanto, estes não são
exclusivos de Th9, uma vez que estão também envolvidos nos fenótipos Th2 e Th17.
Adicionalmente a esses achados anteriores, os autores deste trabalho demonstram
que na presença de IL-1β, as
células Th9 expressam o fator de transcrição IRF1, o qual também está envolvido
na diferenciação do fenótipo Th1. Em consequência dessa expressão, as células
Th9 produzem níveis superiores de IL-9, IL-10 e IL-21. Visando compreender a
via de sinalização a qual controla a expressão de IL-9 e IL-21 na presença de
IL-1β, demonstrou-se que STAT1, mas não NF-kB, se liga ao promotor de irf1. STAT1 por sua vez é fosforilado
por Fyn, que é ativado em consequência da sinalização do IL-1R via molécula
adaptadora MyD88.
Afim
de testar se a capacidade antitumoral das células Th9, anteriormente descrita,
é devida ao aumento da produção de citocinas, Végran e colaboradores realizaram
transferência adotiva de células T CD4+ previamente diferenciadas em Th1, Th17
ou Th9 na presença ou ausência de IL-1β. Os dados mostram que células Th9 na
presença de IL-1β apresentam atividade antitumoral superior à Th17, Th1 e à Th9
na ausência de IL-1β. Complementarmente, os autores demonstram que a atividade
antitumoral das células Th9/ IL-1β são independentes da expressão de IL-9 e IL-10,
mas dependentes da expressão de IL-21, citocina esta que é descrita como
promotora da ativação de células NK e linfócitos T CD8+ e consequente produção
de IFN-γ por essas células. Finalmente, é mostrado que a inibição do fator de
transcrição IRF1 reduz a ação antitumoral das células Th0/ IL-1β, justamente
devido à diminuição da produção de IL-21.
Em conjunto, os dados publicados no artigo de
Végran e colaboradores suportam a teoria do importante papel de IL-1β na expressão
do fator de transcrição IRF1 e consequente aumento da produção de IL-21,
responsável pela resposta antitumoral dependente de IFN-γ. Ainda nesta edição
da revista Nature, Quezada e Peggs
discutem os achados descritos nesse artigo e sumarizam o mecanismo proposto:
Végran F, Berger H, Boidot R, Mignot G, Bruchard M, Dosset M, Chalmin F,
Rébé C, Dérangère V, Ryffel B, Kato M, Prévost-Blondel A, Ghiringhelli F,
Apetoh L. The transcription factor IRF1 dictates the IL-21-dependent anticancer
functions of TH9 cells. Nat Immunol. 2014;15(8):758-66. doi: 10.1038/ni.2925.
Quezada SA, Peggs KS. An antitumor boost to TH9 cells. Nat Immunol. 2014;15(8):703-5.
doi: 10.1038/ni.2945.
Por
Caroline Junqueira, pós-doutoranda do Laboratório de Imunopatologia, Fiocruz-MG
Nenhum comentário:
Postar um comentário