Música, cinema e teatro no Sistema Imune: "playing GITR" e seu papel na imunoterapia antitumoral

A ativação da via GITR elimina a imunossupressão tumoral pela perda da estabilidade da linhagem de células T reguladoras (Treg).

Elenco/personagens: linfócitos T CD4+, Tregs, tumor, melanoma, linfócitos T CD8+, camundongos

Instrumentos: GITR, FoxP3, DTA-1.

Trilha sonora: Fatores de transcrição, Citocinas.

A Sinopse. Recentemente, a ligação de GITR (da sigla em inglês, Glucocorticoid-Induced Tumor necrosis factor (TNF) Receptor-related gene, ou TNFRSF18 = gene relacionado ao receptor de TNF induzido por glicocorticóide) por anticorpo agonista entrou na fase inicial de testes clínicos para o tratamento de malignidades avançadas. [O vilão (antagonista): tumor. O “mocinho” (protagonista): DTA-1].

O Papel. Embora a capacidade de modular GITR para induzir a regressão tumoral já esteja bem documentada em estudos pré-clínicos, os mecanismos de ação adjacentes em outros atores, particularmente seus efeitos (especiais?) sobre linfócitos T reguladores CD4⁺FoxP3⁺ (Tregs) ainda não foram elucidados.

O Roteiro. O grupo de David Schaer e colaboradores demonstrou previamente que a ligação de GITR in vivo por anticorpo agonista DTA-1 causa uma redução >50% nas Treg intratumorais com diminuição na expressão de FoxP3. Treg de animais portadores de tumor perdem a expressão de FoxP3 no hospedeiro quando tratados com DTA-1, enquanto Tregs de camundongos naïve mantêm a expressão de FoxP3. Tregs FoxP3+ transferidas adotivamente a partir de animais portadores de tumor perdem a expressão de FoxP3 no hospedeiro quando tratadas com DTA-1, enquanto Tregs de camundongos naïve perdem a expressão de FoxP3.

A ligação de GITR altera também a expressão de vários fatores de transcrição e citocinas importantes para a função Treg. A perda completa de FoxP3 (surdez?) em Treg intratumorais ocorre em sintonia (correlaciona) com uma queda dramática na expressão de Helios (membro da família Ikaros de fatores de transcrição) e está associada com o aumento nos fatores de transcrição T-Bet e Eomes [sim, Ícaro, aquele do sonho cantado por Biafra, em que o personagem deseja voar, constrói asas de cera, mas ao se aproximar do deus Sol – Helios – suas asas são derretidas...]. Alterações em Helios (personificação do deus do Sol, na mitologia grega, equivalente ao deus Sol, na mitologia romana) correspondem a uma redução em IL-10 e aumento na expressão de IFN-gama em Tregs tratadas com DTA-1.

O Clímax. Desfecho da história. Conclusão. Último capítulo/episódio (Cuidado, aviso que, a seguir, há um “spoiler”). Juntos, como numa harmonia sinfônica (e polifônica), estes dados mostram que o anticorpo agonista de GITR altera a estabilidade da linhagem de Tregs induzindo um fenótipo de linfócito T efetor inflamatório. A perda resultante da estabilidade de linhagem faz com que o Treg perca sua função imunossupressora tumoral, tornando esse tumor mais susceptível à morte por linfócitos T CD8+. Final feliz! (pelo menos para os camundongos com tumor).

Adaptado do site www.teledramaturgia.com.br/tele/finalt.asp (trilhas sonoras Nacional e Internacional, novela Final Feliz, 1982). "No escurinho do cinema, chupando drops de anis, longe de qualquer problema, perto de um final feliz. Se a Deborah Kerr que o Gregory Peck..." (Flagra, Rita Lee)

“Trailer” (ou “preview”, se preferir). Além de terapias imunomoduladoras com anticorpos DTA-1 anti-GITR e outros anti-CTLA-4 sob os holofotes (spotlights), há outras imunoterapias promissoras para o tratamento de melanomas como vacinas, imunoterapia oncolítica (ex.: OncoVEXGM-CSF), darleucina (darleukin, uma proteína de fusão do anticorpo L19 com IL-2 humanos cujo alvo é o sistema vascular) e agentes depletores de Tregs (como no experimento baseado no uso de denileukin diftitox). Entretanto, o desafio atual é otimizar o tratamento de pacientes individuais usando estes agentes ativos sequencialmente ou em sincronia ou com modalidades anticâncer tradicionais, como quimioterapia, radiação ou cirurgia. Portanto, é de importância fundamental o desenvolvimento de biomarcadores de como essas terapias funcionam e são orquestradas in vivo.         

N.A.: Direção/Maestro: Células dendríticas, monócitos e/ou macrófagos (como num filme, o diretor quase nunca aparece, mas ele está sempre por trás das câmaras. Já numa sinfonia, numa apresentação em público e ao vivo, dificilmente o maestro se esconde, por mais que ele seja tímido e uma (ou “A”) minoria entre os presentes).

Créditos: 

1. Biomarkers for Immunostimulatory Monoclonal Antibodies in Combination Strategies for Melanoma and Other Tumor Types. Ascierto AP, Kalos M, Schaer DA, Callahan MK, Wolchok JD. Clinical Cancer Research, 2013. (Review)

2. GITR Pathway Activation Abrogates Tumor Immune Suppression through Loss of Regulatory T-cell Lineage Stability. Schaer DA, Budhu S, Liu C et al., Cancer Immunology Research 2013. (Original article)

3. Palestra apresentada no XI ImmunoNatal, Natal, RN, 2013 e comunicação pessoal.

Aos pacientes de câncer.

N.A.: Nota do Autor do post. Em negrito e itálico (simultaneamente), palavras usadas em teatro, cinema ou música e seus equivalentes usados rotineiramente na linguagem científica para descrição de artigos científicos ou palestras/aulas/apresentação de dados. (Enfim, é terça-feira gorda de carnaval, pós-Oscar 2014, o dia pede um pouco de criatividade, e intertextualidade é tudo hoje em dia...).

O papel anti-inflamatório da IL-9 e das células linfoides inatas do tipo 2 em inflamação pulmonar causada por helminto

A IL-9 foi descoberta a mais de 20 anos e seu papel estava relacionado com a sobrevivência de células, principalmente de linfócitos. Acreditava-se que a principal fonte dessa citocina eram as células Th2, uma vez que elas estavam associadas a resposta de perfil Th2, que desempenham um importante papel durante a inflamação aérea e infecção helmíntica. Contudo, esse paradigma Th2/IL-9 foi desafiado com a descoberta das células Th9. A geração de camundongos reporter específico para IL-9 permitiu o estudo de células produtoras dessa citocina e revelou que em modelo de inflamação pulmonar as células linfoides inatas (ILCs - do inglês, innate lymphoid cells) são as principais células produtoras dessa citocina. Apesar da resposta das ILCs no intestino em modelo de infecção por helminto estar bem estabelecido, o papel dessas células no pulmão frente a esse tipo de patógeno ainda não está claro. Além disso, a função da expressão do receptor de IL-9 (IL9-R), característico dessas células, ainda não foi demonstrado.

Portanto, Turner e colaboradores (Turner et al., 2013), em um trabalho publicado no JEM, mostrou que em um modelo de inflamação pulmonar por Nippostongylus brasiliensis, há um aumento no número de ILCs produtoras de IL-9. Esse aumento é dependente de IL-9, pois camundongos deficiente nesse receptor tem uma diminuição na quantidade dessas células. Além disso, o grupo caracterizou essas células como ILCs do tipo 2 (ILC2s) através da produção de IL-5 e IL-13, de marcadores extracelulares CD25, IL-7Rα e IL-33R, e dos fatores de transcrição Rora (retinod acid receptor-related orphan receptor α) e Gata3. A ausência do receptor de IL-9 (IL9-R) promoveu dano pulmonar, além de comprometer o funcionamento do órgão. O mesmo fenômeno foi observado quando as ILC2s foram depletadas, indicando que essas células e o estímulo gerado pela IL-9 é importante para o processo de reparo do dano causado pelo helminto. Além disso, foi mostrado que essa sinalização regula a produção de IL-5 e IL-13, citocinas responsáveis pelo recrutamento de eosinófilos e pela polarização de macrófagos M2, respectivamente. A diminuição dessas duas citocinas junto com o menor número de eosinófilos e a menor expressão de marcadores de M2 sugere uma contribuição dessas células no maior reparo tecidual. A maior expressão de amphiregulina, um proteína da família de fatores de crescimento epidermal, também pode estar atuando nesse mecanismo de reparo.

De forma contraditória, a publicação de Steenwickel e colaboradores (Steenwickel et al., 2007), onde camundongos transgênicos com over-expressão de IL-9 têm inflamação aérea espontânea, dados observados no trabalho de Turner mostraram o papel da IL-9 como uma citocina com função mais anti-inflamatória, envolvida em mecanismos de reparo ao dano.

Post de Alexandre Ignácio de Souza (Mestrando FMRP/IBA)

Bolsas de Pós-doutorado - PNPD/CAPES

A Comissão Coordenadora do Programa (CCP) de Pós-Graduação Imunologia Básica e Aplicada da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) torna pública, pelo presente Edital, a abertura do processo de inscrição e seleção para duas bolsas do Programa Nacional de Pós-Doutorado – PNPD/CAPES.

ABERTURA DE INSCRIÇÕES PARA OS CURSOS DE MESTRADO E DOUTORADO DO PROGRAMA DE IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA - RIBEIRÃO PRETO

A Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo torna público a abertura de inscrições para os cursos de Mestrado e Doutorado do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada para ingresso no 1º. semestre de 2014. O período de inscrição será do dia  01 a 11  de abril de 2014, na Secretaria do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada. A seleção será realizada do dia 14 a 22 de abril de 2014. Para maiores informações, segue o link do edital.