Benefícios da Exaustão Celular

                                                  

                                         Célula T. AJC ajcann.wordpress.com, 2007.

O curso clínico de doenças infecciosas e autoimunes varia significativamente, mesmo entre indivíduos apresentando uma mesma condição. A compreensão das bases moleculares para presença dessa heterogeneidade poderia trazer melhorias consideráveis para sua monitoração e tratamento.

Durante infecções crônicas virais, a exaustão de células T promove persistência viral e está associada com pior desfecho clínico. Contudo, não estava claro se exaustão de células T desempenharia um papel relevante em autoimunidade. Em artigo publicado na revista Nature em Julho de 2015, o grupo liderado pelo Dr. Kenneth G. C. Smith do Departamento de Medicina da Universidade de Cambridge, Cambrige, Reino unido, mostrou por análise transcriptômica que existe uma assinatura de exaustão de células T CD8+ que está associada com um clareamento pior da infecção viral e que está inversamente associada com a assinatura de coestimulação de células T CD4+, sendo capaz de predizer uma menor taxa de reincidência de doenças inflamatórias e autoimunes. Para investigar os mecanismos responsáveis pela autoimunidade reincidente, os autores analisaram o transcriptoma de células T CD4+ e CD8+ isoladas de 44 pacientes com vasculite associada a anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (VAA) ativa e não tratada e 24 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) ativo e não tratado.

Utilizando diferentes estratégias de análises, eles encontraram que a assinatura gênica de células T CD4+ está associada com coestimulação e correlacionada com reincidência das doenças, enquanto a assinatura gênica de exaustão de células T CD8+ está correlacionada com baixo risco de reincidência e, dessa forma, tem prognóstico melhor. Esses dados sugerem que a assinatura transcripcional de exaustão de células T CD8+, em conjunto com a assinatura de baixa coestimulação de células T CD4+ pode estar associada com um desfecho clínico de longo prazo favorável em doenças autoimunes.

Sabe-se que a estimulação persistente do receptor de células T promove exaustão celular. De forma interessante, os autores do trabalho mostraram que coestimulação via CD2 previne o desenvolvimento do fenótipo de exaustão em células T CD8+ humanas in vitro. Esse efeito inibidor da sinalização via CD2 na exaustão poderia ser revertido por estimulação do receptor inibitório PD1. Portanto, a indução da exaustão poderia ser manipulada, pelo menos in vitro, por meio de PD1 e CD2. Analisando a expressão de assinaturas gênicas para coestimulação/exaustão em um grupo de dados independentes foi confirmada a associação entre assinatura de coestimulação e não exaustão de células T com desfechos clínicos favoráveis para terapêutica de infecção viral (vírus da hepatite C) e vacinação (febre amarela e influenza), mas desfechos clínicos pouco favoráveis para doenças inflamatórias e autoimunes (diabetes tipo 1, VAA, LES, fibrose pulmonary idiopática e dengue hemorrágica).

De forma geral, o estudo mostra que ao contrário de infecções virais, a exaustão de células T CD8+ está associada com um bom desfecho clínico em doenças inflamatórias e autoimunes. Dessa forma, a manipulação da exaustão pode ser futuramente um mecanismo terapêutico possível para suprimir autorreatividade.

Desejo a todos Boas Festas. Até o nosso próximo encontro em 2016.

Referências:

McKinney EF, Lee JC, Jayne DR, Lyons PA, Smith KG. T-cell exhaustion, co-stimulation and clinical outcome in autoimmunity and infection. Nature. 2015 Jul 30;523(7562):612-6. doi: 10.1038/nature14468. Epub 2015 Jun 29.

Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015 Aug;15(8):486-99. doi: 10.1038/nri3862. Review.