A grande maioria de células T CD4+ naïve patógeno-específicas são capazes de produzir células de memória durante uma infecção

Recrutamento de células T de memória: Células T auxiliares de memória induzidas durante imunização reconhecem o antígeno apresentado. Fonte: http://www.historyofvaccines.org/m/how-vaccines-work© 2016 The College of Physicians of Philadelphia.

Quando células T respondem à um determinado patógeno, elas proliferam e uma fração de suas progênies dará origem às células de memória de longa duração. Infecções em vertebrados elicitam linfócitos T CD4+ de memória que participam da imunidade protetora. O processo inicia-se quando peptídeos microbianos ligados ao complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) são apresentados às células do hospedeiro e reconhecidos pelos receptores de células T (TCRs), a partir de poucas células T CD4+ naïve de um vasto repertório. Essas células proliferam, diferenciando-se em tipos celulares distintos de células efetoras que auxiliam células B e macrófagos a eliminarem a infecção. Cerca de 90% dessas células desaparecem e o restante constituem as denominadas células de memória de longa duração. Estudos prévios indicam que algumas células T CD4+ naïve podem terminalmente se diferenciarem em células efetoras, enquanto outras, com maior avidez de ligação aos TCRs, transformam-se em células de memória. Por outro lado, outros estudos propõem que a partir de uma célula única poderiam ser formadas ambas subpopulações, células efetoras e de memória. Assim, a contribuição de todas as células naïve no repertório policlonal para o pool de células T de memória ainda não estava bem definido.

No intuito de esclarecer essa questão, o grupo liderado pelo Dr. Marc K. Jenkins do Department of Microbiology and Immunology, Center for Immunology, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, nos EUA publicou recentemente um trabalho na Revista Science, onde propôs um modelo murino de transferência adotiva de células para responder a essa questão. Eles abordaram o tema por determinação do destino de várias células únicas provenientes do repertório de células T CD4+ naïve de camundongos C57BL/6 específicas para um peptídeo (LLOp) da proteína listeriolisina O de Listeria monocytogenes ligado ao MHC-II (-Ab), após a infecção dos camundongos com uma cepa atenuada da bactéria.  

Os investigadores demonstraram que praticamente todas as células naïve patógeno-específicas produziram células de memória durante a infecção. A observação de que uma população de célula de memória clonal provavelmente tem a mesma razão de subpopulações de células auxiliares do que a população predecessora é consistente com cada célula efetora na população tendo a mesma chance de tornar-se uma célula de memória, ou seja, cada célula T CD4+ naïve patógeno-específica produz uma razão correspondente de tipos celulares efetores iniciais na resposta imune que é mantida na população clonal de células T de memória.

Referência

Tubo NJ, Fife BT, Pagan AJ, Kotov DI, Goldberg MF, Jenkins MK. Most microbe-specific naïve CD4⁺ T cells produce memory cells during infection. Science. 2016 Jan 29;351(6272):511-4. doi: 10.1126/science.aad0483.

Anemia e infecção: A batalha pelo Ferro

Há certo tempo, o metabolismo do Ferro teve um destaque na imunologia, especialmente pela relação entre a Heme Oxygenase (HO-1) e a atividade das células T reguladoras. A HO-1 cataliza a clivagem oxidativa do grupo heme para gerar Ferro livre, monóxido de carbono (CO) e biliverdina. O CO tem um forte efeito regulador da imunidade celular [1], como foi comentado aqui no Blog da SBI no recente post do professor Barral [2].

É amplamente estabelecido que o Ferro é um micronutriente imprescindível para a sobrevivência de microrganismos patogênicos no interior do hospedeiro. Menos conhecidos, porém, permanecem os mecanismos moleculares responsáveis pela interação entre o sistema imune e o sistema de transporte/estoque de Ferro. Boa parte das respostas a esses interrogantes estão sendo geradas graças a estudos sobre a anemia induzida por malária, apesar de ser este um fenômeno comumente  observado em diferentes infeções [3,4], 

Devido às propriedades oxido-redutivas que seus estados de valência lhe conferem, o Ferro participa em inúmeras enzimas presentes na maioria dos sistemas de transporte de oxigênio em todas as formas de vida, e constitui um ponto central na interminável batalha evolucionária entre microrganismos patogênicos e hospedeiros por recursos nutricionais.

Como estratégia geral contra os micróbios (e também para proteger os tecidos do dano oxidativo), os mamíferos evoluíram complexos e eficientes sistemas de retenção direcionados a diminuir o Ferro acessível aos invasores. Nos seres humanos, as proteínas predominantes com estas funções são a transferrina, a lactoferrina, e a ferritina para o Ferro; a haptoglobina para a hemoglobina; e a hemopexina para o heme. Desta forma, quando agentes patogênicos pretendem habitar o trato respiratório, intestinal e gênito-urinário, eles encontram um ambiente com deficiência de Ferro na superfície das mucosas, já que o oligoelemento é quelado pela lactoferrina, uma glicoproteína extracelular do sistema imune inato. Além disso, a lactoferrina está presente em grandes quantidades no leite materno e outros fluidos, ajudando a proteger os epitélios. Ainda, esta proteína é produzida por neutrófilos no local da infecção.

Por outro lado, vários patógenos protozoários desenvolveram mecanismos para obter o Ferro a partir da lactoferrina. Por exemplo, Trichomonas fetus, Trichomonas vaginalis, Toxoplasma gondii e Entamoeba histolytica expressam proteínas de ligação á lactoferrina e usam estas como fontes de Ferro para seu crescimento in vitro. Promastigotas de Leishmania spp também usam uma redutase de superfície capaz de reconhecer e reduzir o Ferro da forma férrica para a forma ferrosa. Assim, diversas estratégias têm sido desenvolvidas por microrganismos patogênicos para ganhar acesso ao Ferro a partir da lactoferrina do hospedeiro e assim sobreviver em ambientes hostis [5, 6].

A Hepcidina (também conhecida como LEAP-1, por liver-expressed antimicrobial peptide) é o principal mecanismo de regulação do Ferro plasmático em mamíferos. Drake-smith e Prentice  publicaram uma revisão na Science [7] sobre a importância deste peptídeo durante um processo infeccioso, explicando como ele está envolvido na retenção do Ferro, no intuito de evitar que se converta em um fator de crescimento para patógenos microbianos, reduzindo sua replicação, e como as bactérias intracelulares são capazes de impedir esta resposta do hospedeiro. 

IL-6, IL-22 e IFN tipo I induzem Hepcidina através de STAT3, principalmente em hepatócitos, mas também em outras células, como macrófagos  A Hepcidina se encontra elevada na malária aguda e contrário ao esperado, não guarda relação direta com os níveis de hemoglobina, mas sim com os níveis de IL-10 e IL-6, e com a carga parasitária [8]. Assim, a hepcidina deveria ser determinada rotineiramente neste tipo de pacientes, e há necessidade de testes diagnósticos de baixo custo para este propósito [9]. Por outro lado, diversos trabalhos destacam os perigos potenciais da suplementação de ferro na anemia induzida por enfermidades infecciosas, especialmente a malária, em que uma sobrecarga de Ferro pode anular os efeitos protetores da hepcidina.

Tem então um cenário interessante para repensar o conceito atual de anemia, especialmente durante infecções, e aprofundar no estudo das interações entre metabolismo de Ferro e o controle da resposta imune, lembrando que às vezes, tolerar uma infeção é uma forma de se defender, de acordo com o conceito recentemente introduzido por David S Schneider  [10, 11]. Além disso, o estudo da Hepcidina em outras infeções que não acometem diretamente as hemácias, poderá trazer novos conceitos e mecanismos da resposta imune para controlar o crescimento do patógeno e a intensidade da resposta inflamatória.

Nucleotidases/Adenosina e o estabelecimento da infecção por Leishmania sp.

Apesar dos inúmeros estudos realizados para desvendar os eventos imunológicos que ocorrem durante a leishmaniose visceral, a complexa interação entre parasita-hospedeiro dificulta a montagem deste intrigante quebra cabeça. Estudos sobre a regulação do sistema imune contra Leishmania sp. tem apontado um possível papel para as enzimas ectonucleotidases e o seu produto, adenosina. O aumento na concentração de adenosina extracelular inibe as funções efetoras das células do sistema imune do hospedeiro, via ativação de diferentes combinações de receptores purinégicos.

Uma revisão recente publicada por Palleta-Silva & Meyer-Fernandes [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3189589/?tool=pmcentrez] esclarece que as ectonucleotidases são enzimas presentes na membrana dos parasitos com sítio ativo voltado para o meio extracelular, que catalisam a hidrólise de nucleotídeos de adenosina. Nucleotídeos extracelulares estão envolvidos em muitas funções fisiológicas, via sinalização purinérgica, que envolve uma família de receptores expressos concomitantemente em várias células do sistema imune como neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e células T. A atividade dessas enzimas varia entre e as muitas espécies do gênero Leishmania sendo diretamente relacionada com a virulência e gravidade da doença. Um artigo publicado em 2011 [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1286457908001202] ressalta que as características intrínsecas do parasita podem sim direcionar a forma clínica da leishmaniose. Neste artigo, os autores demonstraram que isolados de L. amazonensis obtidos de pacientes com leishmaniose visceral apresentam maior atividade ecto-ATPase do que isolados de pacientes com leishmaniose cutânea localizada e difusa.  Uma pesquisa com pacientes com LV revelou que estes apresentavam elevada concentração de adenosina apesar da diminuição de nucleotidases do hospedeiro [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21729107]. Esses achados apontam as ecto-nucleotidases como importantes alvos terapêuticos contra leishmanias.

Rafael Paletta-Silva and Jos´e RobertoMeyer-Fernandes, 2011

Quais outras moléculas e mecanismos esse expert protozoário lança mão para sobreviver?! Que venham mais pesquisas!

Luana Seraphim, Fabricia Alvisi & Priscila Lima, Pós-Doutorandas

Suscetibilidade Genética a Doenças Infecciosas

A revista New England Journal of Medicine publicou recentemente um trabalho muito interessante do grupo de autores liderado por Adrian Hill (University of Oxford) em colaboração com o Genome Institute of Singapore. Os autores testaram a associação entre polimorfismos do CISH (que quer dizer “Cytokine-Inducible SRC Homology 2 (SH2) domain protein”), e três das mais importantes doenças infecciosas do mundo, a bacteremia, a tuberculose e a malária. A justificativa para o estudo deste polimorfismo é fundamentada pelo fato que as respostas imunes mediadas pela IL-2 são fundamentais para uma adequada defesa do hospedeiro contra diversos patógenos. O CISH é um supressor da sinalização induzida por citocinas e controla a sinalização da IL-2.

Para testar esta associação, os autores realizaram um estudo de caso-controle utilizando amostras de sangue de 8.402 indivíduos recrutados em várias localidades (Gâmbia, Hong Kong, Kênia, Malauí e Vietnã). O estudo descreve fortes associações entre variantes alélicas de múltiplos polimorfismos do CISH e uma maior suscetibilidade às diferentes doenças infecciosas estudadas nas diversas populações. Dentre os diversos polimorfismos, cinco SNPs mostraram maior relevância, cada um em uma população de uma região diferente. Assim, os SNPs no lócus do CISH mais importantes foram os das posições -639, -292, -163, 1320 e 3415. Quando estes cinco SNPs foram considerados em conjunto em um escore de SNP elaborado pelo grupo, a associação com a suscetibilidade à cada uma das doenças estudadas mostrou-se significativa (P=3,8 x 10^-11 para todas as comparações). Por fim, o trabalho mostra que risco global de um dessas doenças infecciosas foi aumentado em pelo menos 18% entre pessoas que apresentam os estes alelos variantes CISH.

Estes resultados sugerem fortemente que os genes moduladores da sinalização induzida por citocinas têm um papel muito relevante contra várias doenças infecciosas.

Trata-se de um grande estudo com importante poder estatístico que vale a pena ser lido.

Acesse o trabalho aqui.

Artigo: Khor CC et al. CISH and susceptibility to infectious diseases. N Engl J Med 2010 3;362(22):2092-101.