A grande maioria de células T CD4+ naïve patógeno-específicas são capazes de produzir células de memória durante uma infecção

Recrutamento de células T de memória: Células T auxiliares de memória induzidas durante imunização reconhecem o antígeno apresentado. Fonte: http://www.historyofvaccines.org/m/how-vaccines-work© 2016 The College of Physicians of Philadelphia.

Quando células T respondem à um determinado patógeno, elas proliferam e uma fração de suas progênies dará origem às células de memória de longa duração. Infecções em vertebrados elicitam linfócitos T CD4+ de memória que participam da imunidade protetora. O processo inicia-se quando peptídeos microbianos ligados ao complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) são apresentados às células do hospedeiro e reconhecidos pelos receptores de células T (TCRs), a partir de poucas células T CD4+ naïve de um vasto repertório. Essas células proliferam, diferenciando-se em tipos celulares distintos de células efetoras que auxiliam células B e macrófagos a eliminarem a infecção. Cerca de 90% dessas células desaparecem e o restante constituem as denominadas células de memória de longa duração. Estudos prévios indicam que algumas células T CD4+ naïve podem terminalmente se diferenciarem em células efetoras, enquanto outras, com maior avidez de ligação aos TCRs, transformam-se em células de memória. Por outro lado, outros estudos propõem que a partir de uma célula única poderiam ser formadas ambas subpopulações, células efetoras e de memória. Assim, a contribuição de todas as células naïve no repertório policlonal para o pool de células T de memória ainda não estava bem definido.

No intuito de esclarecer essa questão, o grupo liderado pelo Dr. Marc K. Jenkins do Department of Microbiology and Immunology, Center for Immunology, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, nos EUA publicou recentemente um trabalho na Revista Science, onde propôs um modelo murino de transferência adotiva de células para responder a essa questão. Eles abordaram o tema por determinação do destino de várias células únicas provenientes do repertório de células T CD4+ naïve de camundongos C57BL/6 específicas para um peptídeo (LLOp) da proteína listeriolisina O de Listeria monocytogenes ligado ao MHC-II (-Ab), após a infecção dos camundongos com uma cepa atenuada da bactéria.  

Os investigadores demonstraram que praticamente todas as células naïve patógeno-específicas produziram células de memória durante a infecção. A observação de que uma população de célula de memória clonal provavelmente tem a mesma razão de subpopulações de células auxiliares do que a população predecessora é consistente com cada célula efetora na população tendo a mesma chance de tornar-se uma célula de memória, ou seja, cada célula T CD4+ naïve patógeno-específica produz uma razão correspondente de tipos celulares efetores iniciais na resposta imune que é mantida na população clonal de células T de memória.

Referência

Tubo NJ, Fife BT, Pagan AJ, Kotov DI, Goldberg MF, Jenkins MK. Most microbe-specific naïve CD4⁺ T cells produce memory cells during infection. Science. 2016 Jan 29;351(6272):511-4. doi: 10.1126/science.aad0483.

Células T CD8 de Memória de Longa Duração apresentando Características de Células Naïve e Capacidade de se Auto-renovar Ex vivo estão Presentes Após Vacinação Antiamarílica

Figura: Células T CD8 específicas persistem por longo período, após vacinação antiamarílica 17D, apresentando uma população significativa com fenótipo de célula naïve. Para detectar células T CD8 específicas contra o virus amarílico. foram utilizados tetrâmeros HLA-A*02 capazes de identificar TCR específico para um epitopo altamente prevalente da vacina NS4b214−222 (A2/NS4b). A distribuição (%) entre os vacinados das subpopulações de células de memória ou com fenótipo de células naïve dentro das células T CD8 específicas para A2/NS4b está verticalmente apresentada, considerando anos após vacinação. CM=Central memory; EM=effector memory; EMRA=effector memory CD45RA+. Fonte: Fuertes et al., 2015, Sci Transl Med.

Memória imune persistente e eficaz é essencial para a proteção de longa duração em doenças infeccionas e resposta a tumores. A vacina antiamarílica é constituída por vírus atenuado que induz uma proteção de longa duração. Estudos recentes mostram que a resposta de células T CD8 é particularmente robusta, após imunização contra essa vacina. No entanto, existem poucos estudos sobre a resposta de células T CD8 de longa duração frente à imunização vacinal e eles frequentemente não ultrapassam cinco anos após imunização.

O grupo liderado pelo Dr. Daniel E. Speiser do Ludwig Cancer Center, University of Lausanne na Suíça, investigou esses aspectos em trabalho recentemente publicado na revista Science Translational Medicine. Foram avaliados 41 voluntários que receberam imunização antiamarílica 17D e que tinham uma variação entre 0,27 a 35 anos após vacinação. Os resultados mostraram que células T CD8 foram detectadas em quase todos os doadores (38/41) com frequências diminuídas ao longo do tempo pós-vacinação.

A princípio, células efetoras predominam na resposta inicial após imunização. Contudo, o estudo identificou uma população de células T CD8 específicas para o virus amarílico que apresentava um fenótipo de células naïve e que era mantida estavelmente por mais de 25 anos e capaz de se auto-renovar ex vivo. Análises utilizando o perfil de RNA mensageiro de marcadores celulares mostrou que essas células eram distintas das células naïve de doadores não vacinados e assemelhavam-se à subpopulação de células de memória com características de células pluripotentes denominadas Stem-cell-like memory subset (Tscm). Além disso, dentre todas as subpopulações diferenciadas, esse tipo celular tinha um perfil mais próximo ao apresentado por células naïve.

Os dados do estudo revelaram que células Tscm CD8 são eficientemente induzidas por uma vacina em humanos, persistem por décadas e preservam o fenótipo naïve. Esses dados suportam a vacinação antimarílica como um modelo mecanístico para o estudo de células T CD8 de memória de longa duração em humanos.

Referência

- Fuertes Marraco SA, Soneson C, Cagnon L, Gannon PO, Allard M, Abed Maillard S, Montandon N, Rufer N, Waldvogel S, Delorenzi M, Speiser DE. Long-lasting stem cell-like memory CD8+ T cells with a naïve-like profile upon yellow fever vaccination. Sci Transl Med. 2015 Apr 8;7(282):282ra48. doi:10.1126/scitranslmed.aaa3700.

O que os receptores de quimiocinas podem fazer por sua memória

Um dos maiores desafios hoje para os imunologistas é a compreensão dos mecanismos celulares que levam ao desenvolvimento de memória efetora. Nossos conhecimentos tem aumentado em relação a este tópico, no entanto, ainda nos falta por exemplo, a compreensão de quais células sobrevivem e se tornam células de memória após exposição à agentes agressores.

Sabemos que o microambiente inflamatório é determinante para o desenvolvimento de células efetoras e de memória. As células efetoras precisam de estímulos inflamatórios para que sejam ativadas, proliferem e se diferenciem. No entanto, a regulação deste processo é fundamental para que ele ocorra com sucesso. Já é de nosso conhecimento que o excesso de inflamação pode levar a geração de células T CD8+ efetoras terminalmente diferenciadas e a ausência de inflamação, por sua vez, pode resultar em anergia de células T. Aparentemente, as citocinas homeostáticas são de fundamental importância para a geração de células de memória de vida longa.

Um artigo recém publicado no JEM veio adicionar mais uma peça à este quebra-cabeça. Partindo de conhecimentos prévios de que os receptores de quimiocina CCR5 e CXCR3 são essenciais para que as células cheguem aos tecidos infectados, os autores hipotetizaram que estes receptores também impactariam na decisão de uma célula T se tornar efetora ou de memória.

Kohlmeier e colaboradores mostram neste estudo a contribuição destes receptores de quimiocinas na contração do pool de células T antígeno-específicas e no desenvolvimento de células T de memória. A ausência destes receptores prejudica a ativação de células T CD8+ no tecido inflamado, diminuindo consequentemente a contração celular e aumentando a geração de células de memória. A explicação encontrada nos dados foi a de que como as células não expressam CCR5 e CXCR3 possuem migração alterada, não re-encontrando os antígenos para os quais elas são específicas. Esta situação pode ser revertida com a ativação celular e conseqüente contração, caso antígenos exógenos sejam introduzidos no sistema.

O artigo é bastante interessante. Ainda se tratando do mesmo assunto, no mesmo volume do JEM, sugiro que leiam o artigo de Kurachi e colaboradores, que com certeza enriquecerá seu conhecimento sobre o papel de receptores de quimiocinas na geração de memória imune. Boa leitura!

Kurachi M, Kurachi J, Suenaga F, Tsukui T, Abe J, Ueha S, Tomura M, Sugihara K, Takamura S, Kakimi K, Matsushima K. Chemokine receptor CXCR3 facilitates CD8+ T cell differentiation into short-lived effector cells leading to memory degeneration. J Exp Med. 2011 Aug 1;208(8):1605-20.

Kohlmeier JE, Reiley WW, Perona-Wright G, Freeman ML, Yager EJ, Connor LM, Brincks EL, Cookenham T, Roberts AD, Burkum CE, Sell S, Winslow GM, Blackman MA, Mohrs M, Woodland DL. Inflammatory chemokine receptors regulate CD8+ T cell contraction and memory generation following infection. J Exp Med. 2011 Aug 1;208(8):1621-34.