A grande maioria de células T CD4+ naïve patógeno-específicas são capazes de produzir células de memória durante uma infecção

Recrutamento de células T de memória: Células T auxiliares de memória induzidas durante imunização reconhecem o antígeno apresentado. Fonte: http://www.historyofvaccines.org/m/how-vaccines-work© 2016 The College of Physicians of Philadelphia.

Quando células T respondem à um determinado patógeno, elas proliferam e uma fração de suas progênies dará origem às células de memória de longa duração. Infecções em vertebrados elicitam linfócitos T CD4+ de memória que participam da imunidade protetora. O processo inicia-se quando peptídeos microbianos ligados ao complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHC-II) são apresentados às células do hospedeiro e reconhecidos pelos receptores de células T (TCRs), a partir de poucas células T CD4+ naïve de um vasto repertório. Essas células proliferam, diferenciando-se em tipos celulares distintos de células efetoras que auxiliam células B e macrófagos a eliminarem a infecção. Cerca de 90% dessas células desaparecem e o restante constituem as denominadas células de memória de longa duração. Estudos prévios indicam que algumas células T CD4+ naïve podem terminalmente se diferenciarem em células efetoras, enquanto outras, com maior avidez de ligação aos TCRs, transformam-se em células de memória. Por outro lado, outros estudos propõem que a partir de uma célula única poderiam ser formadas ambas subpopulações, células efetoras e de memória. Assim, a contribuição de todas as células naïve no repertório policlonal para o pool de células T de memória ainda não estava bem definido.

No intuito de esclarecer essa questão, o grupo liderado pelo Dr. Marc K. Jenkins do Department of Microbiology and Immunology, Center for Immunology, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, nos EUA publicou recentemente um trabalho na Revista Science, onde propôs um modelo murino de transferência adotiva de células para responder a essa questão. Eles abordaram o tema por determinação do destino de várias células únicas provenientes do repertório de células T CD4+ naïve de camundongos C57BL/6 específicas para um peptídeo (LLOp) da proteína listeriolisina O de Listeria monocytogenes ligado ao MHC-II (-Ab), após a infecção dos camundongos com uma cepa atenuada da bactéria.  

Os investigadores demonstraram que praticamente todas as células naïve patógeno-específicas produziram células de memória durante a infecção. A observação de que uma população de célula de memória clonal provavelmente tem a mesma razão de subpopulações de células auxiliares do que a população predecessora é consistente com cada célula efetora na população tendo a mesma chance de tornar-se uma célula de memória, ou seja, cada célula T CD4+ naïve patógeno-específica produz uma razão correspondente de tipos celulares efetores iniciais na resposta imune que é mantida na população clonal de células T de memória.

Referência

Tubo NJ, Fife BT, Pagan AJ, Kotov DI, Goldberg MF, Jenkins MK. Most microbe-specific naïve CD4⁺ T cells produce memory cells during infection. Science. 2016 Jan 29;351(6272):511-4. doi: 10.1126/science.aad0483.

Variação no Sistema Imune Humano é Amplamente Impulsionada por Influências Não Hereditárias

Análise de parâmetros imunológicos em gêmeos saudáveis. (A) Visão global dos dados coletados cobrindo as unidades funcionais do sistema imune, as células e proteínas circulantes. (B) Resumo de toda herdabilidade estimada para 72 frequências de populações de células imunes por citometria de fluxo e citometria de massa. (C) Herdabilidade estimada de 43 proteínas séricas por ensaio com microesferas fluorescentes. As barras de erro representam 95% do intervalo de confiança para a herdabilidade estimada. A barra cinza representa o limite de detecção da herdabilidade (<0.2). Fonte: Brodin et al. Cell, Jan 2015.

O estudo de gêmeos monozigóticos e dizigóticos apresenta-se como uma abordagem apropriada para separar influências hereditárias e não hereditárias em determinados traços populacionais avaliados. Nesse contexto, sabe-se que há uma heterogeneidade considerável em parâmetros imunológicos entre indivíduos, contudo, suas fontes são amplamente desconhecidas.

Com o intuito de se analisar a contribuição relativa de fatores hereditários versus não hereditários para o desenvolvimento de traços imunológicos, foi publicado no início deste ano na revista Cell uma análise de fatores imunológicos de 200 gêmeos saudáveis (78 gêmeos monozigóticos e 27 dizigóticos) que apresentavam idade variando entre 8 a 82 anos.

Esse trabalho foi liderado pelo pesquisador Mark M. Davis da Stanford University School of Medicine nos EUA. Os parâmetros avaliados durante o estudo incluíram os níveis basais de 40 citocinas, 72 contagens de subpopulações de leucócitos, a resposta in vitro de 8 tipos celulares para 7 citocinas e a resposta de anticorpo in vivo para a vacina contra Influenza. O principal encontro do estudo foi que a maioria dos fenótipos estudados apresentou um grau muito pequeno de herdabilidade.

Os dados demonstraram que 77% dos parâmetros são dominados (>50% de variância) e 58% quase que completamente determinados (>80% de variância) por influências não hereditárias. Além disso, alguns desses parâmetros tornaram-se mais variáveis com a idade, sugerindo uma influência cumulativa de exposição ambiental. De forma similar, respostas sorológicas à vacinação sazonal por Influenza são também determinadas amplamente por fatores não hereditários, provavelmente devido à exposição repetida a diferentes cepas.

Outro dado que se destaca é que a infecção por citomegalovírus tem uma ampla influência na variação imune, já que em gêmeos monozigóticos discordantes para essa infecção, mais da metade de todos os parâmetros avaliados são afetados.

Esses resultados salientam a natureza altamente reativa e adaptativa do sistema imune em indivíduos saudáveis. Além disso, os dados demonstram que a imunidade varia primariamente entre os indivíduos como uma consequência de fatores não hereditários com uma influência geralmente limitada de fatores hereditários. Tais observações indicam que o sistema imune de indivíduos saudáveis é muito mais moldado pelo ambiente e provavelmente pelos muitos diferentes patógenos que entram em contato com esses indivíduos ao longo da vida.

Referências

- Brodin P, Jojic V, Gao T, Bhattacharya S, Angel CJ, Furman D, Shen-Orr S, Dekker CL, Swan GE, Butte AJ, Maecker HT, Davis MM. Variation in the human immune system is largely driven by non-heritable influences. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):37-47. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.020.

- Casanova JL, Abel L. Disentangling inborn and acquired immunity in human twins. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):13-5. doi: 10.1016/j.cell.2014.12.029.

- Orrù V, Steri M, Sole G, Sidore C, Virdis F, Dei M, Lai S, Zoledziewska M, Busonero F, Mulas A, et al., Cucca F. Genetic variants regulating immune cell levels in health and disease. Cell. 2013 Sep 26;155(1):242-56. doi: 10.1016/j.cell.2013.08.041.