Anemia e infecção: A batalha pelo Ferro

Há certo tempo, o metabolismo do Ferro teve um destaque na imunologia, especialmente pela relação entre a Heme Oxygenase (HO-1) e a atividade das células T reguladoras. A HO-1 cataliza a clivagem oxidativa do grupo heme para gerar Ferro livre, monóxido de carbono (CO) e biliverdina. O CO tem um forte efeito regulador da imunidade celular [1], como foi comentado aqui no Blog da SBI no recente post do professor Barral [2].

É amplamente estabelecido que o Ferro é um micronutriente imprescindível para a sobrevivência de microrganismos patogênicos no interior do hospedeiro. Menos conhecidos, porém, permanecem os mecanismos moleculares responsáveis pela interação entre o sistema imune e o sistema de transporte/estoque de Ferro. Boa parte das respostas a esses interrogantes estão sendo geradas graças a estudos sobre a anemia induzida por malária, apesar de ser este um fenômeno comumente  observado em diferentes infeções [3,4], 

Devido às propriedades oxido-redutivas que seus estados de valência lhe conferem, o Ferro participa em inúmeras enzimas presentes na maioria dos sistemas de transporte de oxigênio em todas as formas de vida, e constitui um ponto central na interminável batalha evolucionária entre microrganismos patogênicos e hospedeiros por recursos nutricionais.

Como estratégia geral contra os micróbios (e também para proteger os tecidos do dano oxidativo), os mamíferos evoluíram complexos e eficientes sistemas de retenção direcionados a diminuir o Ferro acessível aos invasores. Nos seres humanos, as proteínas predominantes com estas funções são a transferrina, a lactoferrina, e a ferritina para o Ferro; a haptoglobina para a hemoglobina; e a hemopexina para o heme. Desta forma, quando agentes patogênicos pretendem habitar o trato respiratório, intestinal e gênito-urinário, eles encontram um ambiente com deficiência de Ferro na superfície das mucosas, já que o oligoelemento é quelado pela lactoferrina, uma glicoproteína extracelular do sistema imune inato. Além disso, a lactoferrina está presente em grandes quantidades no leite materno e outros fluidos, ajudando a proteger os epitélios. Ainda, esta proteína é produzida por neutrófilos no local da infecção.

Por outro lado, vários patógenos protozoários desenvolveram mecanismos para obter o Ferro a partir da lactoferrina. Por exemplo, Trichomonas fetus, Trichomonas vaginalis, Toxoplasma gondii e Entamoeba histolytica expressam proteínas de ligação á lactoferrina e usam estas como fontes de Ferro para seu crescimento in vitro. Promastigotas de Leishmania spp também usam uma redutase de superfície capaz de reconhecer e reduzir o Ferro da forma férrica para a forma ferrosa. Assim, diversas estratégias têm sido desenvolvidas por microrganismos patogênicos para ganhar acesso ao Ferro a partir da lactoferrina do hospedeiro e assim sobreviver em ambientes hostis [5, 6].

A Hepcidina (também conhecida como LEAP-1, por liver-expressed antimicrobial peptide) é o principal mecanismo de regulação do Ferro plasmático em mamíferos. Drake-smith e Prentice  publicaram uma revisão na Science [7] sobre a importância deste peptídeo durante um processo infeccioso, explicando como ele está envolvido na retenção do Ferro, no intuito de evitar que se converta em um fator de crescimento para patógenos microbianos, reduzindo sua replicação, e como as bactérias intracelulares são capazes de impedir esta resposta do hospedeiro. 

IL-6, IL-22 e IFN tipo I induzem Hepcidina através de STAT3, principalmente em hepatócitos, mas também em outras células, como macrófagos  A Hepcidina se encontra elevada na malária aguda e contrário ao esperado, não guarda relação direta com os níveis de hemoglobina, mas sim com os níveis de IL-10 e IL-6, e com a carga parasitária [8]. Assim, a hepcidina deveria ser determinada rotineiramente neste tipo de pacientes, e há necessidade de testes diagnósticos de baixo custo para este propósito [9]. Por outro lado, diversos trabalhos destacam os perigos potenciais da suplementação de ferro na anemia induzida por enfermidades infecciosas, especialmente a malária, em que uma sobrecarga de Ferro pode anular os efeitos protetores da hepcidina.

Tem então um cenário interessante para repensar o conceito atual de anemia, especialmente durante infecções, e aprofundar no estudo das interações entre metabolismo de Ferro e o controle da resposta imune, lembrando que às vezes, tolerar uma infeção é uma forma de se defender, de acordo com o conceito recentemente introduzido por David S Schneider  [10, 11]. Além disso, o estudo da Hepcidina em outras infeções que não acometem diretamente as hemácias, poderá trazer novos conceitos e mecanismos da resposta imune para controlar o crescimento do patógeno e a intensidade da resposta inflamatória.

Esse heme...

A revista Science Translational Medicine acaba de publicar um artigo do grupo de um ilustre colaborador da SBI e meu amigo, Miguel Soares, do Instituto Gulbenkian de Ciências. Miguel é um entusiasta da enzima heme oxigenase 1 (HO-1) e já descreveu interessantes funções desta enzima em diversas situações patológicas, como rejeição de transplantes, malária grave e agora sepse.

Neste mais recente artigo, que mereceu editorial e a capa da revista (veja aqui), o grupo do Miguel mostrou uma série de achados interessantes, sendo que os principais estão listados a baixo:

1. 1. Em um modelo experimental de sepse induzida pela ligadura do ceco e punctura, camundongos deficientes da HO-1 sucumbem rapidamente ao passo que animais wild type resistem;

2. 2. O efeito protetor da HO-1 neste modelo está relacionado à habilidade de prevenir o dano oxidativo causado pelo heme livre, aumentado em razão da hemólise e exposição da hemoglobina livre durante a infecção;

3. 3. A administração do heme após a infecção de camundongos promoveu dano tecidual e sepse grave;

4. 4. O heme livre contribuiu para a patogênese da sepse grave, de maneira independente do tamanho do inoculo de bactéria, revelando que ocorre um comprometimento da tolerância do hospedeiro contra a infecção (noção que o próprio Miguel discutiu no congresso da SBI em 2009);

5. 5. A letalidade da sepse grave esteve associada a concentrações reduzidas da proteína hemopexina (HPX), que normalmente seqüestra o heme e previne os danos patológicos;

6. 6. A administração da HPX após a infecção preveniu o dano tecidual e a letalidade;

7. 7. O desfecho letal do choque séptico em pacientes também esteve associado a concentrações reduzidas de HPX.

O grupo conclui que a HPX pode ser uma candidata a droga para uso terapêutico na sepse grave

O artigo é eletrizante e cheio de experimentos bem feitos com controles adequados.

Parabéns ao Miguel e ao seu grupo pelo excelente trabalho merecedor do crédito que está recebendo na comunidade científica. A leitura é mais do que indicada.

Fonte: R. Larsen, R. Gozzelino, V. Jeney, L. Tokaji, F. A. Bozza, A. M. Japiassú, D. Bonaparte, M. M. Cavalcante, Â. Chora, A. Ferreira, I. Marguti, S. Cardoso, N. Sepúlveda, A. Smith, M. P. Soares,A central role for free heme in the pathogenesis of severe sepsis. Sci. Transl. Med. 2, 51ra71 (2010).