Mais um papel para a nossa tão conhecida IL-2

Não há dúvidas da importância da formação dos centros germinativos para o desenvolvimento de uma resposta imune eficaz e duradoura. Os centros germinativos são encontrados nos folículos de células B dos tecidos linfóides reativos e auxiliam a expansão clonal de células B, a hipermutação somática dos genes de imunoglobulina, maturação de afinidade e diferenciação de plasmócitos e células B de memória expressando receptores de alta afinidade. A formação dos centros germinativos depende da participação das células T foliculares auxiliares (TfH). As TfH e as células B interagem por intermédio de suas moléculas de superfície, como por exemplo CD40-CD40L, resultando na formação dos centros germinativos e consequentemente em respostas com produção de anticorpos de longa duração.

A diferenciação das células TfH depende da expressão do fator de transcrição Bcl6, que por sua vez inibe a expressão de outros fatores de transcrição responsáveis pela diferenciação de outros tipos de células T.

Mas, quais mecanismos regulam a expressão de Bcl6 e a diferenciação de células TfH?

Choi e colaboradores, demonstraram em 2011 que as células T CD4+ especificas para LCMV poderiam ser classificadas em dois grupos: umas expressando altos níveis de CD25 e outras expressando baixos níveis de CD25. As células expressando altos níveis de CD25, não expressavam Bcl6, levantando a possibilidade de que a IL-2, cujo receptor é o CD25, teria um papel na diferenciação das células TfH.

Recentemente Ballesteros-Tato e colaboradores publicaram um estudo explorando o papel da IL-2 na formação dos centros germinativos em resposta a infecção com o vírus da influenza. Os dados mostram que o tratamento com IL-2 prejudica a formação dos centros germinativos e a produção de anticorpos em resposta a infecção pelo influenza. Realizando experimentos com quimeras mistas (B6 e CD25-/-), os autores demonstraram que a ação da IL-2 no centro germinativo ocorre de maneira indireta. Eles observaram que os camundongos tratados com IL-2 recombinante apresentavam número aumentado de células T reguladoras, mas descartaram que estas eram responsáveis pela inibição da formação dos centros germinativos. Para tanto, foram realizados experimentos de depleção das células T reguladoras utilizando camundongos FoxP3-DTR e o tratamento com a toxina diftérica.

A próxima e óbvia pergunta foi então se o tratamento com IL-2 alteraria a resposta das células TfH, já que estas últimas são essenciais para o desenvolvimento e manutenção dos centros germinativos. Os autores trataram camundongos infectados com o vírus da influenza com IL-2 e observaram, pela quantificação das células TfH (PD-1hi CXCR5hi CD4+), uma diminuição da expressão de Bcl6, além da diminuição da frequência e número absoluto das células PD-1hi CXCR5hi CD4+ (Figura abaixo). Finalmente os autores investigaram se IL-2 age diretamente nas células T CD4+ inibindo o desenvolvimento das células TfH. Utilizando novamente as quimeras mistas, os autores observaram um aumento na frequência de TfH no compartimento CD25-/- comparado ao B6 (selvagem), sugerindo que IL-2 age diretamente nas células T inibindo o desenvolvimento das células TfH e que a perda destas células é a provável causa da pobre formação dos centros germinativos e respostas de anticorpo em animais tratados com IL-2 recombinante.

Para os interessados no assunto: boa leitura!

Choi YS, Kageyama R, Eto D, Escobar TC, Johnston RJ, Monticelli L, Lao C, Crotty S. (2011). ICOS receptor instructs T follicular helper cell versus effector cell differentiation via induction of the transcriptional repressor Bcl6. Immunity 34, 932–946. 

Ballesteros-Tato A, León B, Graf BA, Moquin A, Adams PS, Lund FE, Randall TD. (2012). Interleukin-2 inhibits germinal center formation by limiting T follicular helper cell differentiation. Immunity 36, 847-56.

Metabolismo lipídico e inflamação: um caso de amor eterno!

Nos últimos anos, consideráveis avanços tem sido realizados na tentativa de se entender melhor a complexa relação entre o metabolismo lipídico e a inflamação, e como eles contribuem para o estabelecimento de doenças metabólicas. O que está cada vez mais certo, é que o metabolismo lipídico e a inflamação estão íntimamente relacionados, e são regulados por vias que se sobrepôe e regulam a si próprios.

Recentes estudos tem esclarecido os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no impacto que a inflamação tem sobre o metabolismo lipídico. A Cell Metabolism (2 May, volume 15, issue 5, 2012) trouxe um número especial sobre este interessante assunto. Sabe-se que a inflamação e a sinalização lipídica estão conectadas e modulam a homeostasia e imunidade. Fosfolipídeos, eicosanóides, e muitos outros lipídeos atuam modulando positivamente ou negativamente as respostas inflamatórias. Mas um dos pontos bacanas abordados no artigo de Glass & Olesfsky da Universidade da Califórnia em La Jolla, é como mediadores inflamatórios, como por exemplo o LPS e a citocina TNF-a, tem a capacidade de estimular a lipólise no tecido adiposo através da regulação indireta da ATGL (adipose triglyceride lipase). Ainda temos que entender muitos aspectos da relação entre a inflamação e o metabolismo lipídico, como as funções exercidas pelos SREBPs, LXRs e os PPARs e como eles podem ser utilizados como potenciais alvos de intervenção terapêutica no tratamento de doenças metabólicas como a resistência à insulina. 

Impacto da inflamação sobre o metabolismo lipídico.
Glass & Olesfsky, 2012.

Pra quem gosta do assunto fica aqui a dica de leitura sobre como a  ativação de vias de sinalização envolvidas na inflamação podem significativamente alterar o metabolismo lipídico no fígado, no tecido adiposo, músculo esquelético, e macrófagos em situações de infecção ou de doenças como a diabetes e a ateroesclerose. 
Pra mim, este é um assunto fascinante!

Nikla Emambokus, Anne Granger. Focus on Lipids and Insulin Resistance. Cell Metabolism, 2012, volume 15, issue 5: p563

Jose A. Chavez, Scott A. Summers. A Ceramide-Centric View of Insulin Resistance. Cell Metabolism, 2012, volume 15, issue 5: p585

Christopher K. Glass, Jerrold M. Olefsky. Inflammation and Lipid Signaling in the Etiology of Insulin Resistance. Cell Metabolism, 2012, volume 15, issue 5: p635.

Jessica T.Y. Yue, Tony K.T. Lam. Lipid Sensing and Insulin Resistance in the Brain. Cell Metabolism, 2012, volume 15, issue 5: p646.

New Perspectives on Immunity to Infection

Caros leitores do blog, relato aqui alguns momentos marcantes do excelente congresso que participei recentemente, entre os dias 19 e 22 de maio na linda e charmosa cidade de Heidelberg/Alemanha. O evento ocorreu no EMBO/ EMBL, local perfeito, com um auditório aconchegante, em forma de dupla hélice, simulando uma fita de DNA. Para os amantes da biologia molecular, simplesmente magnífico!! A organização do congresso foi dos Drs Alan Sher, Jean-Laurent Casanova, Kate Fitzgerald e Jonathan C. Howard, cujas receptividades foram singulares. O congresso abordou vários aspectos relacionados à imunidade contra agentes infecciosos. Eu, um amante da aérea, fiquei impressionado com a qualidade dos trabalhos apresentados. Dentre eles, houve uma cessão de “Molecular mechanisms of innate recognition”, na qual foram apresentados diversos trabalhos envolvendo receptores do tipo NOD, mais precisamente os formadores do inflamassoma. O destaque foi a belíssima apresentação da Dra. Kate Fitzgerald, que mostrou que a ativação da via não-canônica do inflamassoma, mediada por caspase-11, depende do eixo TRIF-IFNR-STAT1. Ainda, que TRIF regula positivamente a ativação de caspase-11, caspase-1, secreção de IL-1α, IL-1β e morte celular durante a infecção por E. coli ou C. rodentium. Além disso, que animais deficientes para o receptor de IFN ou TRIF, infectados com E. coli, falham na ativação de caspase-11. Por outro lado, células TRIF-deficientes tratadas com IFN-β aumentam a ativação de caspase-11, caspase-1 e secreção de IL-1β.  Resultados adicionais, demonstraram que estimulação com IFN-β ou IFN-γ induz a expressão de caspase-11 (a única regulada a nível transcricional). Foi demonstrado também que a sinalização por LPS, juntamente com IFN- β ou apenas IFN-g é suficiente para a ativação de caspase-1 e secreção de IL-1β. Por fim, que a infecção por bactérias gram-negativas, ao contrário das gram-positivas, induzem a ativação de caspase-11 e secreção de IL-1β dependente de TRIF.

Outro trabalho que chamou atenção foi da Dra. Linda Stuart, membro do grupo da Dr. Kate Fitzgerald, que mostrou um novo papel do inflamassoma na defesa celular. Foi observado que a acidificação do fagossoma durante a infecção por S. aureus é independente da ativação de TLRs e dependente da ativação de caspase-1. Desvendando os mecanismos envolvidos nesse processo, ela demonstrou que a V-ATPase (uma enzima crítica na acidificação fagossomal) é clivada por caspase-1, culminando com sua ativação. Corroborando esses dados, foi observado que tanto bloqueio dessa enzima quanto o de caspase-1 culminavam com uma drástica redução na acidificação do fogossoma. Com relação ao recrutamento de caspase-1 para o fagossoma, foi demonstrado que a proteína RAB39a é crítica para esse processo. O bloqueio de RAB39a impediu o recrutamento de caspase-1 para o fagossoma e a acidificação do mesmo. Dessa forma, esses resultados mostram que RAB39a pode ser considerado um “sorter” para caspase-1, induzindo diferentes funções para o inflamassoma durante processos infecciosos.

Então leitores, paro por aqui meu relato sobre esse ótimo congresso. Para aqueles que gostaram, não se preocupem, pois durante a palestra de encerramento o Dr. Alan Sher, empolgado com o evento, mencionou seu interesse em dar continuidade à realização desse congresso. Assim sendo, no ano que vem poderemos nos encontrar e participar novamente desse grandioso encontro.

Post de Djalma de Souza Lima Júnior

Células dendríticas ou macrófagos? GM-CSF to the rescue!

A homeostase das células dendríticas (DCs) na periferia do sistema imune resulta de um balanço entre progenitores, geração, migração e morte das mesmas. Sob condições normais, a quantidade de DCs convencionais (cDCs) nos tecidos linfóides e não linfóides é constante, e resultado da migração de progenitores chamados pré-cDCs que, após a diferenciação em cDCs, ainda proliferam por algumas gerações. A presença das cDCs em alguns tecidos da periferia também se deve à diferenciação de monócitos.

Durante o processo inflamatório, o número de DCs nos órgãos linfóides é drasticamente alterado, podendo ser diminuído por excesso de ativação e morte por apoptose, ou pela migração para sítios de infecção ou outros órgãos. Quando as cDCs saem do local onde residem para migrar para os órgãos linfóides, elas entram em contato com várias células que foram ativadas que produzem citocinas capazes de alterar o fenótipo destas cDCs. Após o final do processo inflamatório, a quantidade de cDCs volta à normalidade com o recrutamento de progenitores, proliferação in situ de cDCs recém diferenciadas, e também com a diferenciação de monócitos para DCs inflamatórias .

O trabalho do grupo de Mark Catrall, em Toronto no Canadá, demonstrou que os progenitores de cDCs provenientes da medula óssea de camundongos proliferam e diferenciam-se em cDCs, mas após alguns dias de cultura, estas células perdem o fenótipo de DCs, diminuindo a expressão de CD11c e MHC II e adquirem morfologia e comportamento típico de macrófagos, como a alta capacidade de adesão às placas de cultura. Utilizando cultura de pré-cDCs juntamente com uma monocamada de células estromais derivadas de fibroblastos murinos, o grupo observou a diferenciação destas células em cDCs funcionais, capazes de estimular a proliferação de linfócitos T, quando pulsadas com OVA e co-cultivadas com linfócitos T provenientes do OT-I. A partir dos 10 dias de cultura, as células derivadas destas cDCs, chamadas de DC-d-M (do inglês, DC derived macrophage), reduzem a capacidade de ativar linfócitos T, sugerindo uma possível função reguladora destas APCs.

Esta função reguladora foi mais evidenciada pela alta expressão de marcadores como PDL-1, alta produção de IL-10 e óxido nítrico quando estimuladas com LPS (produção comparada às cDCs nos primeiros dias de cultura e também estimuladas com LPS). Quando foram utilizados antagonistas dos receptores que sugerem o fenótipo regulador destes DC-d-M, observou-se a reversão da capacidade antiproliferativa com a inibição da enzima iNOS, impedindo a produção de óxido nítrico, já conhecido como capaz de inibir a proliferação de linfócitos.

O nosso velho conhecido GM-CSF, frequentemente utilizado para a diferenciação de DCs de precursores da medula óssea de camundongos e também para diferenciação de monócitos humanos em DCs, também tem um papel importante nessa geração de células DC-d-M. Apesar de haver produção de mRNA para esta citocina nas células estromais utilizadas na cultura de pré-DCs, esta não foi observada no sobrenadante da cultura. Pelo contrário, foi observada a produção de M-CSF, uma citocina responsável pela diferenciação de macrófagos. A geração de DC-d-M foi parcialmente revertida com o bloqueio de IL-6 e M-CSF, e totalmente revertida com a adição de doses crescentes de GM-CSF sugerindo que o microambiente no qual os precursores de DCs se encontram é responsável tanto pela diferenciação de cDCs quanto pela transformação destas células em “macrophage-like”. O GM-CSF agiria como uma citocina que resgataria a cDC da sua sina de transformar-se em macrófago. A importância desta transformação foi evidenciada por este grupo durante o crescimento de tumores murinos. A aparição de células DC-d-M com capacidade supressora pode ter grande papel no estabelecimento de tumores, visto que elas estão presentes em maior número nos animais nos quais foi induzido o desenvolvimento do tumor. 

Estes resultados abrem nossa cabeça para pensarmos em como a ontogenia de DCs e macrófagos pode ser regulada. A presença de quantidades de GM-CSF no milieu inflamatório é capaz de regular a quantidade de cDC que, na ausência deste e na presença de outras citocinas, evoluem para um tipo de macrófago regulador. A aparente plasticidade destas cDCs recém geradas pode ajudar pesquisadores a pensar em novas maneiras de manipular a resposta imune durante uma infecção, câncer e até autoimunidade.

Referências

Diao J, Mikhailova A, Tang M, Gu H, Zhao J, Cattral MS. Immunostimulatory conventional dendritic cells evolve into regulatory macrophage-like cells. Blood., 2012 May 24;119(21):4919-27. Epub 2012 Apr 6.

Post de Thais Boccia

Doutoranda do Centro de Terapia Celular e Molecular - CTC-Mol

Universidade Federal de São Paulo

Mitocôndrias Inquietando o Meu Espírito

    Tenho ficado muito inquieta quando cada vez mais encontro na literatura evidências de que "subcompartimentos celulares" podem sinalizar independentemente da célula; ou de que fragmentos celulares possuem funções biológicas até então pouco conhecidas, mas que parecem ser importantes na comunicação célula-célula, na imunomodulação e na sinalização da resposta inflamatória. Enquanto exosomas, grânulos, micropartículas e vesículas flutuavam no meu cérebro como partículas subatômicas, achei esse trabalho. 

      É um artigo publicado por Islam e colaboradores, Nature Medicine, 18, 759, 2012 que rendeu uma resenha na Nature Medicine News and Views desta mesma edição (Darwin J Prockop, Nature Medicine, 18, 653, 2012). O artigo mostra que num modelo de inflamação pulmonar induzido por LPS, a instilação  intratraqueal de células da medula (BMSCs) é capaz de minimizar a injúria pulmonar. As BMSCs parecem interagir com as células epiteliais alveolares e transferir para as mesmas nada mais nada menos do que mitocôndrias via nanotubos ou microvesículas (provavelmente!!!) num mecanismo dependente de conexina-43. Essa transferência de mitocôndrias restauraria os níveis de ATP nestas células alveolares, o que induziria um aumento da secreção de substância surfactante (ver figura abaixo retirada de Darwin J Prockop, Nature Medicine, 18, 653, 2012). 

É um artigo muito interessante porque levanta a discussão de que as BMSCs não simplesmente "substituiriam" as células injuriadas ou secretariam paracrinamente substâncias importantes (embora também não descartem essa possibilidade!!!!), mas sim "transfeririam material", a fim de reparar as células epiteliais ou limitar o dano causado pela excessiva resposta inflamatória ou imune. Vale a pena ler!!!! Tanto o artigo como a resenha!!!!!

E os subcompartimentos celulares continuam cada vez mais povoando os meus pensamentos e inquietando o meu espírito!!!!

Tenham um excelente feriado!!!! Josi

Drogas que alteram o “self”

Um estudo recente mostrou que drogas que se ligam a alelos do HLA causam apresentação de novos peptídeos endógenos, ativação policlonal de células T e reações adversas. Drogas como o agente anti-retroviral Abacavir, o anti-epiléptico Carbamazepina, e o anti-uricêmico Alopurinol causam reações de hipersensibilidade de base imunológica, reações que são graves e potencialmente fatais para os pacientes. Estas reações são seletivas para indivíduos que expressam um determinado alelo HLA, mas a base para esta seletividade permanecia sem explicação. No entanto, um estudo recente do grupo de pesquisa australiano liderado por James McCluskey, especializado em biologia estrutural de interações entre MHC e TCR, determinou o mecanismo de ação do Abacavir, iluminando uma área até então obscura da imunologia.

(referência: Patricia T. Illing, Julian P. Vivian, Nadine L. Dudek, Lyudmila Kostenko, Zhenjun Chen, Mandvi Bharadwaj, John J. Miles, Lars Kjer-Nielsen, Stephanie Gras, Nicholas A. Williamson, Scott R. Burrows, Anthony W. Purcell, Jamie Rossjohn & James McCluskey. Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire.

Nature(2012)doi:10.1038/nature11147. Published online 23 May 2012.)

Os estudos mostraram que a molécula do Abacavir, que é um análogo de nucleosídeo, se liga de forma não-covalente na fenda ligante de antígeno do alelo HLA-B*57:01. A ligação é altamente específica, não ocorrendo com o alelo relacionado HLA-B*57:03. A ligação modifica a conformação e a química da fenda de ligação de antígeno desta molécula HLA, fazendo com que 20-25% dos peptídeos eluídos desta sejam peptídeos “novos”, que não se ligavam na ausência de Abacavir.

Desta forma, a ligação do Abacavir mimetiza ligações simultâneas de vários antígenos exógenos, causando a ligação de novos peptídeos no HLA: uma multiplicidade de alterações do “self”. A ligação de novos peptídeos causa uma ativação policlonal de células T CD8, com atividade inflamatória e secreção de citocinas, e explicando as manifestações clínicas da reação de hipersensibilidade ao Abacavir. (Ver Figura).

Figura. Mecanismo de ação do Abacavir. Na figura inferior, a droga se liga na fenda do alelo HLA-B* 57:01, mas não em HLA-B*57:03. Esta ligação permite o encaixe de novos peptídeos endógenos, que antes eram incompatíveis com o alelo. A sua ligação irá ativar novas células T CD8 complementares, e provocar a reação de hipersensibilidade. Os autores sugerem que certas moléculas endógenas poderiam fazer o papel do Abacavir, em situações que levam à autoimunidade.

Os pesquisadores mostraram também que o mesmo fenômeno ocorre com a ligação da Carbamazepina a um outro alelo humano, o HLA-B*15:02. Estes estudos fornecem uma base estrutural para entender a alta correlação que existe entre reações de hipersensibilidade a drogas e certos alelos HLA. Interessante, os autores especulam que, se pequenas moléculas análogas a nucleosídeos podem se ligar no HLA e modificar o seu repertório de peptídeos ligantes, um fenômeno parecido envolvendo pequenas moléculas endógenas ligantes, poderia estar envolvido com a indução de autoimunidade. Esta possibilidade merece ser investigada.

Post de George A. DosReis

Frio, estresse e modelos experimentais

 A imuno - endócrino virou assunto de moda há certo tempo, e fez com que novas questões tenham se levantado sobre os mecanismos de resposta ao estresse, e como estes afetam o sistema imune.

Esses dias estava lendo um pouco sobre modelos de indução de estresse, e me deparei com um artigo sobre o comportamento de camundongos sob condições diferentes de temperatura e quantidade da maravalha, que mostrou que os animais de diferentes linhagens parecem achar mais confortável a temperatura entre os 26 e 29 ºC (e não os costumados 19-22 º C) [1]. Isso necessariamente nos leva a uma pergunta: será que a resposta fisiológica de camundongos usados como modelos experimentais é um artifício?

Aí encontrei outro artigo de perspectiva publicado na JEM acerca do potencial efeito negativo das condições de temperatura normalmente usadas em biotérios, sobre a fisiologia de camundongos pretendidos como modelo experimental de algumas condições fisiopatológicas, e que poderia ajudar a entender por que o camundongo parece não ser um bom modelo às vezes [2].

Quem disse que 19-22º C é uma temperatura “normal”?

Não que pense que o fato que as condições “padrão” de manutenção de camundongos nos biotérios mantenham os animais estressados por frio seja suficiente para rejeitar o camundongo como um excelente modelo experimental de diversas patologias. Ou que as inúmeras descobertas sobre os mecanismos imunológicos realizadas em modelos experimentais em camundongos e depois extrapoladas para seres humanos estejam erradas.

Mas, considerando que os animais parecem estar mais confortáveis em ambientes mais aquecidos do que a Temperatura Ambiente (camundongos mantidos em temperaturas mais cálidas apresentam uma redução importante da frequência cardíaca quando comparados a aqueles mantidos em condições de "Temperatura Ambiente" [3]), tal vez vale a pena considerar acertar o termostato do biotério. Isso poderia ter um impacto importante nas nossas observações em resposta a infecções. E na indução de febre então? [4, 5, 6].

Camundongos mantidos em condições “padrão” apresentam um metabolismo elevado em resposta a essas baixas temperaturas, o que poderia levar a uma resposta de base totalmente alterada. Particularmente importante em estudos sobre o metabolismo energético e resposta a fármacos, por exemplo. 

Os efeitos das baixas temperaturas na resposta imune frente a diversas infeções têm sido abordados em alguns estudos [7, 8]. Por exemplo, camundongos BALB/c submetidos a estresse por frio (4º C por 4 h durante 7d ), apresentam macrófagos com capacidade fagocítica diminuída, baixa produção de citocinas TNF-alfa e IL-6 e aumento da produção de IL-10. Ainda, os macrófagos destes animais levam à produção de citocinas reguladoras e favorecimento da proliferação de T. cruzi quando cultivados com células do baço e infectadas. Estes efeitos reguladores estavam correlacionados com um aumento na expressão de 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase, (um enzima que converte a inativa glucocorticóide na sua forma ativa) nos macrófagos. (Prata da casa, [9]). 

E se os animais fossem mantidos em condições de temperatura mais “fisiológicas”? Qual seria o efeito dos neurotransmissores envolvidos na resposta metabólica ao frio, sobre as diversas células da resposta imune?

Estudos anteriores mostraram que a exposição a baixas temperaturas induz “ativação alternativa” em macrófagos, caraterizada entre outras coisas pela produção de noradrenalina [10] (discutido aqui no blog, repetidamente [11, 12, 13]).

No final de contas, a "Temperatura Ambiente" no biotério é para conforto do pesquisador, ou para manter condições fisiológicas dos animais?

Pew Fellows Award

Post de segunda feira em semana de feriado é melhor pegar leve.  

Vou aproveitar o post de hoje para divulgar um programa muito legal para quem pretende fazer Pós-Doc nos EUA. 

Trata-se do programa PEW, que na semana passada abriu as inscrições para 2013. 

O programa ajuda a financiar estudantes da América Latina para Pós-Doutoramento pleno nos EUA. O programa contempla todas as áreas de Biomedical Sciences e as aplicações se encerram dia 01/10/12. O processo de seleção passa por duas etapas principais: inicialmente os candidatos são ranqueados por um comitê regional brasileiro e posteriormente avaliados pelo comitê americano, que decide quais serão os 10 nomes escolhidos.  Geralmente os brasileiros ficam bem classificados; dependendo do ano levam em torno de 3 ou 4 das 10 bolsas disponíveis. Junto com os brasileiros ficam os argentinos, que são fortes concorrentes, seguidos por mexicanos e chilenos.

Um ponto bem legal do programa, é que além de pagar os salários (que pode ser complementado pelo supervisor americano), é concedido um grant de U$ 35.000,00 no momento do retorno do bolsista. Esse grant acaba ajudando bastante o estabelecimento do laboratório no retorno à América Latina.

Quem pretende partir para um Pos-Doc fora no ano que vem vale a pena checar. Quanto maior for a divulgação maiores as chances de termos candidatos fortes, então por favor divulguem.

Maiores informações podem ser obtidas no site do programa (aqui) ou diretamente com os membros do comitê regional Brasileiro: 



Sidarta Ribeiro, Ph.D., Chair. Brain Institute, UFRN. E-mail: sidartaribeiro@neuro.ufrn.br
Katia Calp Gondim, Ph.D. Universidade Federal do Rio de Janeiro. E-mail: katia@bioqmed.ufrj.br
Stevens Rehen, Ph.D. Universidade Federal do Rio de Janeiro. E-mail: srehens@anato.ufrj.br
Dario Zamboni, Ph.D. Universidade de São Paulo. E-mail: dszamboni@fmrp.usp.br

Journal Club Iba: LTis – Construindo e reconstruindo órgãos linfóides

              No Journal dessa semana abordamos as funções recentemente descobertas de um subtipo de células linfóides inatas, as LTis (Lymphoid Tissue inducer cells). Estas células, que tem como principal característica a expressão de RORγt, foram descobertas a cerca de 20 anos e são as principais responsáveis pelo desenvolvimento de alguns órgãos linfóides secundários, como os linfonodos e placas de Payer no feto. Os mecanismos pelos quais esses órgãos são gerados baseiam-se na interação da Linfotoxina α1β2 presente nas LTis com o receptor LT-βR das células do estroma, ativando estas últimas a produzirem quimiocinas, as quais induzem a migração das células imunes para constituir o órgão. Após a formação dos órgãos linfóides, as LTis tornam-se fontes inatas da produção de IL-17 e IL-22. A IL-22 é primariamente associada à manutenção da integridade de barreiras epiteliais e indução de moléculas antimicrobianas inatas. Dessa forma, novos estudos estão demonstrando que as LTis não possuem apenas um papel essencial durante a embriogênese, visto sua associação com reparo tecidual em órgãos como intestino, fígado e pele. Mas teriam elas um papel na regeneração de órgãos linfóides em adultos?

Scandella et al. mostraram um papel essencial das LTis na regeneração do baço em camundongos adultos após infecção viral. Os autores demonstraram que após infecção com o vírus da coriomieningite linfocítica ocorre a morte de células estromais infectadas pertencentes à zona de células T no baço, ocasionando a desestruturação temporal do órgão e consequente perda funcional. Em consequência ao microambiente inflamatório gerado, ocorre proliferação e recrutamento das LTis para o local, que por sua vez, aumentam a expressão de LTα1β2. A interação LTα1β2 - LTβR ativa as células estromais, aumentando a produção das quimiocinas CCL19 e CCL21, favorecendo a migração de células T para o local e a restauração da integridade do órgão de forma semelhante ao que ocorre durante a organogênese dos linfonodos e placas de Peyer. 

Recentemente, Dudakov et. al., exploraram com maiores detalhes a regeneração do timo após irradiação (Figura 1). O timo é um órgão essencial para o desenvolvimento da imunidade adaptativa, particularmente, para o desenvolvimento de células T. Algumas condições podem afetar a função deste órgão, incluindo tratamentos terapêuticos, como quimioterapia e irradiação, além da involução com a idade. Esses fatores predispõem à deficiência imune, aumentando a suscetibilidade a infecções. No trabalho, os autores demonstraram que após lesão tímica, especificamente após depleção de timócitos duplo positivos, ocorre a produção de IL-23 por células dendríticas tímicas estimulando a produção de IL-22 por LTis locais. Essa cascata de eventos induz a sobrevivência e proliferação das células epiteliais tímicas, essenciais ao desenvolvimento dos timócitos. Uma vez que a celularidade tímica é restaurada, a produção de IL-22 é estabilizada. O grupo mostrou ainda uma nova possibilidade terapêutica desta citocina, visto que a administração de IL-22 foi eficaz na regeneração do timo após lesão induzida por irradiação.

Estes mecanismos associados à função restauradora das LTis nos órgãos linfóides em adultos abrem perspectivas do uso clínico destas células em situações nas quais ocorre perda da integridade física e funcional desses órgãos, sejam elas causadas por infecções ou por lesões químicas e/ou físicas.

Figura 1. Esquema representativo da função das LTis na regeneração tímica.

Post de Milena Sobral, Luana Soares e Thaís Bertolini

Nat Immunol. 2008 Jun;9(6):667-75.

Science. 2012 Apr 6;336(6077):91-5.

Science. 2012 Apr 6;336(6077):40-1.

Será o fim das agulhas?

Tomara!


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O artigo original está aqui.