Novas contribuições na imunologia na malária no início de 2014

Schematic representation of the proposed sequence of events occurring in the liver after Plasmodium infection do artigo Nature Medicine,  (2013). doi:10.1038/nm.3424.

A malária talvez seja a doença parasitária com maior financiamento à pesquisa, pelo que chama a atenção que dois artigos recentes no tema da imunologia desta enfermidade, em revistas de grande prestígio, salientem:

"There is a general consensus that the development of new intervention strategies is hampered by the current limited understanding of the biology of Plasmodium species and of the complex relationships that the parasite maintains with its hosts". (1)

"Additional control measures, including a vaccine, are sorely needed in these settings, but progress has been limited by our lack of understanding of immunologic correlates of exposure and protection." (2)

Ainda mais importante, assim, destacar os avanços demonstrados nestes artigos.

O artigo do grupo de Maria Mota (Host-cell sensors for Plasmodium activate innate immunity against liver-stage infection)¹ demonstra, no modelo experimental murino de infecção pelo Plasmodium berghei, a indução de IFN Tipo I durante o estágio hepático, o qual se pensava silencioso para o sistema imune. O RNA do Plasmodium, que não era um PAMP (pathogen-associated molecular pattern) listado entre os indutores de resposta IFN tipo I, é capaz de estimular através do Mda5. Esta resposta iniciada pelas células residentes no fígado é propagada pelos hepatócitos com participação de receptores para IFN-a/b. Esta via de sinalização de IFN tipo I parece ser fundamental para a resistência ao estágio hepático contra o Plasmodium. 

No caso do artigo de Jagannathan e cols (IFNc/IL-10 Co-producing Cell” Dominate the CD4 Response to Malaria in Highly Exposed Children)² eles caracterizaram, por citometria de fluxo multiparamétrica, a resposta dos linfócitos T Plasmodium-específicos em crianças de Uganda participantes de um estudo de coorte longitudinal. Por ser um estudo deste tipo, eles avaliaram a produção de IFN-g, TNF-a e IL-10 em relação à resposta passada e após a ocorrência de malária. A resposta CD4+ foi observada em todas as crianças, com a maioria delas exibindo linfócitos T CD4+ que produziam tanto IFN-g quanto IL-10 em resposta a hemácias infectadas por Plasmodium.  A frequência destas células co-produtoras de IFN-g e IL-10 foi maior nas crianças com mais de 2  ou mais episódios/ano (comparada com as crianças com menos de 2 episódios) e se correlacionou inversamente com a duração da malária. Um ponto importante é que feito o ajuste para incidência prévia de malária a frequência de linfócitos duplo produtores de IFNg e IL-10 não está associada com proteção. 

Um outro ponto importante se refere às células produtoras de TNF, que não se correlacionaram com proteção, mas a sua ausência está associada à infecção assintomática.  A elevada frequência de linfócitos T CD4+ co-produtores de IFN-g e de IL-10 é uma observação importante para futuros estudos.

A demonstração do papel da resposta mediada por IFN tipo I na etapa hepática da infecção é um dado novo na compreensão da resposta imune contra o Plasmodium e com amplas possibilidades de avançar novas abordagens de proteção contra malária. Já a observação da importância dos linfócitos T CD4+ produtores de IFN-g/IL-10, embora não tão inovadora, é também importante no quadro complexo da imuno-regulação da malária humana.

Avançamos, mas ainda temos um longo caminho pela frente.

1.  Nature Medicine,  (2013). doi:10.1038/nm.3424

 2. PLoS Pathog  (2014) doi:10.1371/journal.ppat.1003864

O sistema imune responde ativamente às bactérias comensais durante uma infecção patogênica

 

 

Uma das mais intrigantes perguntas da Imunologia atual é como o sistema imune associado ao intestino consegue tolerar os antígenos alimentares e bactérias comensais e ao mesmo tempo responder aos microrganismos invasores e patogênicos.

            Num artigo recente da revista Science, o grupo da Dr^a Yasmine Belkaid (Hand et al., 2012; ver referência no final) mostrou que o sistema imune responde às bactérias comensais após a infecção oral por Toxoplasma gondii.

Os autores mostraram que após a infecção, o parasito se expande sistêmicamente para o baço e localmente para a lamina própria do intestino delgado, onde induz uma significante imunopatologia que é associada com a indução de células Th1 e redução de células T regulatórias. Além disso, a infecção por T. gondii induz o aumento da associação entre as bactérias comensais e o epitélio intestinal, com escape de microrganismos do intestino e translocação para os linfonodos mesentéricos, fígado e baço. Essa quebra da barreira epitelial associada à redução da imunorregulação, culminam na perda da ignorância imunológica da microbiota intestinal durante a infecção por T. gondii.

Utilizando transferência de células T, com TCR transgênico especifico para flagelina (CBir1) da bactéria comensal Clostridium, para camundongos infectados com T. gondii, o grupo demonstrou que essas células T específicas para a microbiota são ativadas, proliferam e se diferenciam em células efetoras inflamatórias, produtoras de IFN-γ. O estudo também mostrou que essas células T sobrevivem por longos períodos e persistem em tecidos não linfóides, da mesma forma que as células de memória específicas para patógenos.

De maneira clara e concisa, os resultados sugerem que durante a infecção gastrointestinal, a resposta imune aos microrganismos comensais acontece de forma paralela à resposta aos microrganismos patogênicos, e que as respostas imunes adaptativas à microbiota comensal são um componente integral da imunidade de mucosa.

Definitivamente, um bom artigo para se ler. Boa leitura!

Referência:

• Acute Gastrointestinal Infection Induces Long-Lived Microbiota-Specific T Cell Responses.

Timothy W. Hand, Liliane M. Dos Santos, Nicolas Bouladoux, Michael J. Molloy, Anyonio J. Pagan, Marion Pepper, Craig L. Maynard, Charles O. Elson III, Yasmine Belkaid.

E-pub ahead of print. 23 August 2012 / Page 1/ 10.1126/science.1220961

 

Post de autoria de: Alessandra Filardy

       Laboratory of Molecular Immunology

       NIAID/National Institutes of Health

 

 

Drogas que alteram o “self”

Um estudo recente mostrou que drogas que se ligam a alelos do HLA causam apresentação de novos peptídeos endógenos, ativação policlonal de células T e reações adversas. Drogas como o agente anti-retroviral Abacavir, o anti-epiléptico Carbamazepina, e o anti-uricêmico Alopurinol causam reações de hipersensibilidade de base imunológica, reações que são graves e potencialmente fatais para os pacientes. Estas reações são seletivas para indivíduos que expressam um determinado alelo HLA, mas a base para esta seletividade permanecia sem explicação. No entanto, um estudo recente do grupo de pesquisa australiano liderado por James McCluskey, especializado em biologia estrutural de interações entre MHC e TCR, determinou o mecanismo de ação do Abacavir, iluminando uma área até então obscura da imunologia.

(referência: Patricia T. Illing, Julian P. Vivian, Nadine L. Dudek, Lyudmila Kostenko, Zhenjun Chen, Mandvi Bharadwaj, John J. Miles, Lars Kjer-Nielsen, Stephanie Gras, Nicholas A. Williamson, Scott R. Burrows, Anthony W. Purcell, Jamie Rossjohn & James McCluskey. Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire.

Nature(2012)doi:10.1038/nature11147. Published online 23 May 2012.)

Os estudos mostraram que a molécula do Abacavir, que é um análogo de nucleosídeo, se liga de forma não-covalente na fenda ligante de antígeno do alelo HLA-B*57:01. A ligação é altamente específica, não ocorrendo com o alelo relacionado HLA-B*57:03. A ligação modifica a conformação e a química da fenda de ligação de antígeno desta molécula HLA, fazendo com que 20-25% dos peptídeos eluídos desta sejam peptídeos “novos”, que não se ligavam na ausência de Abacavir.

Desta forma, a ligação do Abacavir mimetiza ligações simultâneas de vários antígenos exógenos, causando a ligação de novos peptídeos no HLA: uma multiplicidade de alterações do “self”. A ligação de novos peptídeos causa uma ativação policlonal de células T CD8, com atividade inflamatória e secreção de citocinas, e explicando as manifestações clínicas da reação de hipersensibilidade ao Abacavir. (Ver Figura).

Figura. Mecanismo de ação do Abacavir. Na figura inferior, a droga se liga na fenda do alelo HLA-B* 57:01, mas não em HLA-B*57:03. Esta ligação permite o encaixe de novos peptídeos endógenos, que antes eram incompatíveis com o alelo. A sua ligação irá ativar novas células T CD8 complementares, e provocar a reação de hipersensibilidade. Os autores sugerem que certas moléculas endógenas poderiam fazer o papel do Abacavir, em situações que levam à autoimunidade.

Os pesquisadores mostraram também que o mesmo fenômeno ocorre com a ligação da Carbamazepina a um outro alelo humano, o HLA-B*15:02. Estes estudos fornecem uma base estrutural para entender a alta correlação que existe entre reações de hipersensibilidade a drogas e certos alelos HLA. Interessante, os autores especulam que, se pequenas moléculas análogas a nucleosídeos podem se ligar no HLA e modificar o seu repertório de peptídeos ligantes, um fenômeno parecido envolvendo pequenas moléculas endógenas ligantes, poderia estar envolvido com a indução de autoimunidade. Esta possibilidade merece ser investigada.

Post de George A. DosReis