Infecções prévias com vírus heterólogos alteram a resposta individual à vacinação

Autor: Dinler Antunes, pós-doutorando no Departamento de Ciências da Computação da Rice University, no Texas/EUA.

Figura 1.: Rede de reatividade cruzada envolvendo o alvo vacinal HCV-NS31073. Similaridade estrutural no contexto do MHC foi indicada como possível mecanismo para o desencadeamento de imunidade heteróloga, enquanto variabilidade individual e direcionalidade nas respostas observadas foram atribuídas ao histórico de infecções e o repertório privado de linfócitos T (Zhang e cols., 2015).

  A influência de infecções prévias sobre a resposta a novos desafios imunológicos não é nenhuma novidade para os imunologistas. O processo de imunização altera a composição do conjunto de linfócitos de memória de modo que algumas populações são expandidas, em detrimento de outras (Welsh & Selin, 2002). A imunidade heteróloga entre vírus parece ter um papel central neste contexto, sendo por sua vez moldada pelo repertório privado (individual) de linfócitos T CD8+ e por eventos de reatividade cruzada no reconhecimento de complexos peptideo:MHC (Welsh e cols., 2010). 

 Apesar de estes mecanismos serem reconhecidos, ainda nos surpreende quando respostas específicas para determinado alvo viral são encontradas em indivíduos que não tiveram exposição prévia a este patógeno. Pode uma simples gripe ou uma virose transmitida pelo beijo gerar algum nível de imunidade contra o Vírus da Hepatite C (HCV), por exemplo? Por mais incrível que pareça, eventos desta natureza já foram relatados em trabalhos prévios (Wedemeyer e cols., 2001), sendo provavelmente mais frequentes do que imaginávamos (Selin e cols., 2011). Em um trabalho recentemente publicado no Journal of Virology, Zhang e colaboradores (2015) descrevem a presença de linfócitos específicos para um alvo imunogênico de HCV (NS31073) em um terço dos indivíduos soronegativos para para este vírus, independente de fatores de risco para exposição a HCV. Análises ex vivo indicaram a presença tanto de células virgens quanto de células de memória, sugerindo que pelo menos uma parcela da resposta deve ser mediada por linfócitos originalmente expandidos na presença de vírus heterólogos (Figura 1).

  Uma análise de bioinformática estrutural (utilizando metodologia previamente descrita no SBlogI) sugeriu diferentes epitopos virais (derivados de EBV, CMV e Influenza) como possíveis alvos de reatividade cruzada, predições estas confirmadas em pelo menos uma parcela dos indivíduos. Cabe salientar que um destes alvos, EBV-LMP2329 (LLWTLVVLL), não apresenta qualquer similaridade de sequência com o epitopo HCV-NS31073 (CINGVCWTV), mas apresenta grande similaridade estrutural no contexto do MHC (Figura 2).

Figura 2.: Recorte da superfície dos complexos peptídeo:MHC, apresentando diferentes peptídeos virais no contexto da mesma molécula de MHC (HLA-A*02:01). Os domínios alfa-1 e alfa-2 da molécula de MHC, que flanqueiam o epitopo, são indicados. As cores indicam a distribuição do potencial eletrostático na superfície (vermelho = negativo, azul = positivo, branco = neutro). Neste conjunto, os alvos EBV-K1217 e EBV-BARF0356 apresentaram maior diferença em termos de potencial eletrostático (comparação utilizando agrupamento hierárquico). Alvos apresentando maior similaridade estrutural com o peptídeo vacinal de HCV (NS31073), considerando a superfície de interação com o TCR, foram selecionados para testes in vitro e respostas cruzada foram observadas em uma parcela dos indivíduos testados.

  O epitopo HCV-NS31073  foi previamente incluído na composição de uma vacina experimental anti-HCV, a qual foi utilizada por Zhang e colaboradores (2015) para imunizar indivíduos saudáveis. Acompanhando este grupo vacinado, os autores observaram resposta mais intensa e mais rápida nos indivíduos que apresentavam linfócitos específicos para HCV-NS31073 previamente a vacinação. Em conjunto, estes dados reforçam a hipótese de que a existência de células T "cross-reativas" previamente a imunização seja uma das variáveis responsáveis pela variabilidade individual à vacinação. A reatividade cruzada de células T parece ser mais comum do que previamente estimado, sendo possível até mesmo entre epitopos com baixa similaridade de sequência e podendo envolver diferentes alvos virais. Em conjunto com a variabilidade individual para a produção de linfócitos T (repertório privado), o histórico de infecções aumenta a variabilidade individual da resposta a vacinas e aponta para a necessidade de estratégias personalizadas. Outra questão importante se refere a "qualidade" desta resposta cruzada e a capacidade de estabelecer uma imunidade protetora, visto que respostas cruzadas fracas podem mediar infecção crônica e imunopatologia (Selin e cols., 2011, Wlodarczyk e cols., 2013).

  Embora vacinas personalizadas e avaliações em larga-escala do histórico pessoal de infecções virais ainda não sejam uma realidade, novas tecnologias estão sendo desenvolvidas neste sentido. Uma publicação recente da revista Science descreve uma nova abordagem - rápida e barata - para detectar o histórico de infecções virais de um indivíduo (veja artigo do The Guardian). Metodologias como esta podem ter grande impacto no diagnóstico de doenças, na descoberta de novas associações entre infecções virais e a progressão de diferentes patologias humanas, bem como no desenvolvimento de vacinas mais seguras e mais eficientes. 

Nada é tão ruim que não possa piorar: Associação da diabetes com tuberculose

Figura do artigo Tuberculosis and diabetes mellitus: convergence of two epidemics (aqui).

Nos últimos 20 anos houve um importante progresso na redução de novos casos de tuberculose (TB) no mundo. Contudo, a TB permanece como um problema serio: um terço da população mundial está infectada pelo Mycobacterium tuberculosis e é a mais importante causa de morte das infecções intracelulares. O aumento da prevalência do diabetes nas áreas endêmicas para TB ameaça complicar as projeções de redução da TB. O diabetes pode estar implicado como causa em 15% dos casos atuais de tuberculose. Vários estudos de coorte demonstraram a relação entre diabetes e tuberculose, com risco três vezes maior de desenvolver TB em indivíduos diabéticos que nos não diabéticos. Os pacientes com TB e diabetes apresentam resposta pior ao tratamento, uma taxa mais elevada de recaída e maior risco de morte. O assunto tem despertado interesse e foi objeto de uma serie do The Lancet Diabetes & Endocrinology (aqui).

A associação diabetes e TB tem um claro componente imunológico. A passagem de uma infecção latente para TB e a destruição tecidual tem uma implicação reconhecida do sistema imune do hospedeiro. A diabetes apresenta um estado crônico de inflamação de baixo perfil, com envolvimento de diversos mediadores. 

Neste tema, Andrade et al publicaram um estudo que avança na descrição da patogênese desta comorbidade. (Heightened Plasma Levels of Heme Oxygenase-1 and Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-4 as Well as Elevated Peripheral Neutrophil Counts Are Associated With TB-Diabetes Comorbidity. Chest. 2014;145(6):1244-1254. doi:10.1378/chest.13-1799). (aqui) Eles investigaram vários produtos envolvidos na patogênese da TB e do diabetes e concluem:

“… we also analyzed a variety of other factors known to play a role in either diabetes or TB. We assessed the importance of these multiple markers in discriminating individuals with TB and T2DM from individuals with TB and no T2DM using PCA and cluster analysis. Our results argue that although significant differences exist in other param- eters between the TB with T2DM and TB without T2DM, it is HO-1 in conjunction with TIMP-4 and ANC that provides the most accurate combined parameter of TB and T2DM comorbidity.”

Figura do artigo Chest. 2014;145(6):1244-1254. doi:10.1378/chest.13-1799

Uma revisão recente (Hodgson et. al, Immunological mechanisms contributing to the double burden of diabetes and intracellular bacterial infections. Immunology 2014 Accepted doi: 10.1111/imm.12394 aqui) aqui trata dos aspectos imunológicos desta associação que envolve diversos mecanismos do sistema imune:

"The reduced phagocytic and antibacterial activity of neutrophils and macrophages provides an intracellular niche for the pathogen to replicate. Phagocytic and antibacterial dysfunction may be mediated directly through altered glucose metabolism and oxidative stress. Furthermore, impaired activation of natural killer cells contributes to decreased levels of interferon gamma, required for promoting macrophage antibacterial mechanisms. Together with impaired dendritic cell function, this impedes timely activation of adaptive immune responses. Increased intracellular oxidation of antigen presenting cells in individuals with diabetes alters the cytokine profile generated and the subsequent balance of T cell immunity. The establishment of acute intracellular bacterial infections in the diabetic host is associated with impaired T cell-mediated immune responses. Concomitant to the greater intracellular bacterial burden and potential cumulative effect of chronic inflammatory processes, late hyperinflammatory cytokine responses are often observed in individuals with diabetes, contributing to systemic pathology. The convergence of intracellular bacterial infections and diabetes poses new challenges for immunologists, providing the impetus for multidisciplinary research.“