Receptor de Aril Hidrocarboneto (AhR) é um Alvo Molecular do Calcitriol em Linfócitos T Humanos

     Figura: Visualização da estrutura tridimensional da forma ativa da vitamina D - 1,25-dihidroxivitamina D3

     (calcitriol). Fonte: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/c3/Calcitriol3Dan.gif.

As funções imunorreguladoras da vitamina D têm sido bem documentadas em várias desordens imunológicas, incluindo esclerose múltipla, artrite e asma. A citocina IL-10 é considerada uma molécula efetora-chave na promoção do estado imunossupressor em linfócitos T, induzido por vitamina D. Em trabalho publicado neste mês na revista The Journal of Immunology o grupo de pesquisa liderado pelo Dr. Makio Iwashima da Stritch School of Medicine, Loyola University Chicago nos EUA demonstrou que a forma ativa da vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) tem um efeito inibidor potente no desenvolvimento de células Th9 humanas, uma subpopulação de linfócitos T CD4⁺ que está amplamente associada com asma, em um mecanismo IL-10 independente.

Os dados do grupo de pesquisa mostraram que o calcitriol reprime a expressão de BATF, um fator de transcrição essencial para as células Th9. Esse fenômeno ocorre pela supressão da expressão do receptor de Aril Hidrocarboneto (AhR) sem aumento de IL-10.

Esses dados mostram uma nova associação entre vitamina D e fatores de transcrição primordiais para diferenciação de linfócitos T.

Referência:

- Takami M, Fujimaki K, Nishimura MI, Iwashima M. Cutting Edge: AhR Is a Molecular Target of Calcitriol in Human T Cells. J Immunol. 2015 Aug 14. pii: 1500344. [Epub ahead of print].

Vitamina D contribui na resposta imune inata

Post por Caroline Martins Mota

Aluna de mestrado - PPIPA/UFU

Não é de hoje que se discute no SBlogI os efeitos da vitamina D no sistema imune, tendo como foco a resposta imune celular, principalmente Th2 (AQUI e AQUI). Um trabalho publicado recentemente na  Science Translational Medicine mostra que a Vitamina D é requerida para a resposta contra Mycobacterium tuberculosis em macrófagos humanos, uma resposta induzida por IFN-γ derivada de células T.

Assim, IFN-γ induz uma via antimicrobiana em macrófagos/monócitos humanos, dependente de STAT-1 que leva ao aumento da expressão do receptor de vitamina D (VDR). Além da indução de peptídeos antimicrobianos, IFNγ promove autofagia e estimula fusão de autofagolisossomo e maturação fagossomal. Todos estes efeitos dependem da via funcional de vitamina D. Portanto, baixos níveis dessa vitamina poderia comprometer o controle imunológico de M. tuberculosis

Os achados ressaltam a importância de quantidades adequadas de vitamina D em todas as populações humanas para sustentar tanto a imunidade inata e adquirida contra a infecção.

Então, que tal aproveitar as férias para tomar um solzinho??

 Referências Bibliográficas:

1.              Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR, Modlin RL. Vitamin D Is Required for IFN-g–Mediated Antimicrobial Activity of Human Macrophages. Science Translational Medicine, 2011 Oct 12; 3(104):104ra102.

2.              Leavy, O. Infectious disease: A ray of sunshine for TB treatment. Nature Reviews Immunology, 2011 December, v.11, p.802-803.

Precisamos de suplementação de Vitamina D?

O papel das vitaminas sobre o sistema imune tem sido tratada no SBlogI (aqui) e a Vitamina D tem recebido bastante atenção: foi comentado o seu envolvimento na maturação da avidez do linfócito T, a sua relação com a resistência à infecção assim como foi comentado o trabalho que a implica na atenuação da resposta Th2 em pacientes.

A pergunta deste post não é se precisamos de Vitamina D. É indiscutível que precisamos, mas precisamos de suplementação de Vitamina D? A dose ideal de Vitamina D é muito difícil de ser obtida apenas com uma dieta normal e está ausente do leite materno, contudo ela é produzida a partir de um precursor que é encontrado na pele e naturalmente produzido no organismo. Ao sofrer a ação da luz UV (da luz do sol, por exemplo) o precursor é convertido numa molécula que chega ao fígado pela circulação. Aí se transforma num prohormônio que nos rins pode ser convertido na Vitamina D. Durante muito tempo, vendeu-se a idéia que seria necessária uma suplementação alimentar.

No dia 30 de novembro passado, o Institute of Medicine, da National Academies of Science, divulgou um relatório sobre o consumo de Vitamina D e cálcio e alterou as doses diárias recomendadas  (Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D). 

Os pontos principais são:

“The committee provided an exhaustive review of studies on potential health outcomes and found that the evidence supported a role for these nutrients in bone health but not in other health conditions. Overall, the committee concludes that the majority of Americans and Canadians are receiving adequate amounts of both calcium and vitamin D. Further, there is emerging evidence that too much of these nutrients may be harmful.”

Ou seja, não há deficiência nas quantidades obtidas por estadunidenses e canadenses e pode mesmo haver dano por ingestão excessiva. E no caso do Brasil? com a quantidade de luz solar que há no Brasil é difícil imaginar um deficit, mesmo que a ingestão alimentar não seja elevada.

Veja as recomendações diárias:

É sempre adequado estar atento à possibilidade que a recomendação de produtos não necessários, ou pelo menos não necessários nas doses indicadas, esteja ligada ao objetivo de vender medicamentos ou suplementos alimentares. Há vários artigos  no tema e Lynn Payer listou os dez mandamentos para a fabricação bem-sucedida de uma nova doença:

1. Tomar uma função normal e insinuar que há algo de errado com ela e que precisa ser tratada;
2. Encontrar sofrimento onde ele não necessariamente existe;
3. Definir uma parcela tão grande quanto possível da população afetada pela "doença";
4. Definir a condição como uma moléstia de deficiência ou como um desequilíbrio hormonal;
5. Encontrar os médicos certos;
6. Enquadrar as questões de maneira muito particular;
7. Ser seletivo no uso de estatísticas para exagerar os benefícios do tratamento disponibilizado;
8. Eleger os objetivos errados;
9. Promover a tecnologia como magia sem riscos;
10. Tomar um sintoma comum, que possa significar qualquer coisa, e fazê-lo parecer um sinal de alguma doença séria.”

Veja mais sobre a fabricação de doenças (aqui).

Vitamina D e resposta Th2

O papel das vitaminas sobre o sistema imune tem sido tratada no SBlogI (aqui) , em especial a Vitamina D já foi implicada na maturação da avidez do linfócito T e teve o seu receptor relacionado com resistência à infecção. Recentemente, o Journal of Clinical Investigation publicou um trabalho que mostra que a Vitamina D3 atenua a resposta Th2 em pacientes (Vitamin D₃ attenuates Th2 responses to Aspergillus fumigatus mounted by CD4⁺ T cells from cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis; doi:10.1172/JCI42388). 

A maioria dos indivíduos quando exposta a alérgenos ambientais não desenvolve uma sensibilização Th2, contudo alguns indivíduos apresentam uma forte resposta Th2. O mesmo grupo da publicação em análise, mostrou que células Treg CD4⁺Foxp3⁺ que expressam TGF-β na membrana são críticas para manutenção da tolerância (Ostroukhova M, Qi Z, Oriss TB, Dixon-McCar- thy B, Ray P, Ray A. Treg-mediated immunosuppression involves activation of the Notch-HES1 axis by membrane-bound TGF-beta. J Clin Invest. 2006;116 (4):996–1004).  

No homem, uma manifestação de perda de tolerância no pulmão é o desenvolvimento de aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) que ocorre em pacientes com fibrose cística. 

Porque o fungo se instala em pacientes com fibrose cística? Esta enfermidade resulta de mutações num canal de anion da membrana plasmática de células epiteliais o que leva a que o epitélio respiratório tenha deficiência na proteção mucociliar. Deste defeito se aproveitam bactérias, como a Pseudomonas aeruginosa, e fungos como o Aspergillus fumigatus. O Aspergillus fumigatus ocorre em cerca de 50% dos pacientes com fibrose cística, mas a ABPA ocorre em 4 a 15% destes pacientes. A ABPA é causada por uma resposta com predominância Th2 contra os antígenos do Aspergillus fumigatus o que sugere que outros fatores, além do defeito mucociliar participam da ABPA nos pacientes com fibrose cística.

O foco do trabalho foi justamente entender o controle tolerância vs alergia nos pacientes com fibrose cística. Foram estudados dois grupos de pacientes com fibrose cística, um com ABPA e outro sem, para testar a hipótese que a sensibilização Th2 é controlada pelo TSLP epitelial. Já foi mostrado que a thymic stromal lymphopoietin (TSLP) aumenta a diferenciação Th2. Adicionalmente, a TSLP pode induzir o ligante de OX40 (OX40L) em células dendríticas (DC, mantenho assim para não confundir com CD de cluster differentiation) e OX40L está relacionado com inflamação no pulmão. Assim, foi também avaliado o papel de OX40L nas respostas de pacientes com ABPA. Finalmente, foram também avaliadas as células T Foxp3+ CD4+ para testar a hipótese que os pacientes com colonização pelo A. fumigatus sem ABPa têm maior frequência de Tregs em resposta à estimulação por A. fumigatus e que estas células suprimem a resposta Th2 destes indivíduos. 

“Here, we show that TSLP induced potent Th2-skewing activity by CD11c⁺ DCs from ABPA patients, which was dependent on OX40L. Furthermore, we discovered that ABPA correlated with vitamin D deficiency, and supplementation with vitamin D potentiated Treg-mediated regulation of Th2 reactivity. These data support the development of a clinical trial of vitamin D to prevent or treat ABPA in CF and other Th2-related diseases.”

A dose ideal de Vitamina D é muito difícil de ser obtida apenas com uma dieta normal e esta ausente do leite materno. Ela é mais um hormonio que uma vitamina já que seu precursor é encontrado na pele e naturalmente produzido no organismo. Ao sofrer a ação da luz UV (da luz do sol, por exemplo) o precursor é convertido numa molecula que pela circulação chega ao fígado. Aí se transforma num prohormônio que nos rins pode ser convertido na Vitamina D.

Ilustrações:

Vitamina D;

Metabolismo da Vitamina D;

Histopatologia da aspergilose.