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quinta-feira, 17 de abril de 2014

Sinalização pela IL-6 promove ativação alternativa de macrófagos e limita a resistência à insulina associada à obesidade e a endotoxemia



A transformação do estilo de vida e, em particular, a mudança dos padrões alimentares têm levado a um grande aumento de pessoas com sobrepeso ou obesas. A obesidade tornou-se um grande problema de saúde publica por predispor o indivíduo obeso a outras condições patológicas, como o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Esse quadro de obesidade é associado a um processo inflamatório crônico, no qual tem-se a participação principalmente de macrófagos mediando esse processo. No tecido adiposo, os macrófagos residentes e os adipócitos não só contribuem independentemente para o estado de inflamação local, como estimulam sinergicamente a atividade inflamatória um do outro. Os macrófagos então ativados liberam citocinas como TNF- α, IL-6 e IL-1β.
A obesidade leva à resistência à insulina devido à formação de produtos metabólicos derivados de lipídeos, hormônios e citocinas, dentre elas (TNF- α, IL-1β. e outras). Dados de vários estudos demonstram que a resistência a insulina é dependente de defeitos da via de sinalização da insulina e a condição pró-inflamatória associada com essas alterações sugere ligação entre resistência à insulina.
Por se tratar de uma condição inflamatória e com aumento considerável de IL-6 em pessoas obesas, surge então o questionamento se esta interleucina estaria aumentando ainda mais a inflamação ou associada a um controle desse processo.
A IL-6 é caracterizada como uma citocina pró-inflamatória por induzir uma resposta de fase aguda e estar associada a doenças inflamatórias e autoimunes. Contudo, o trabalho publicado na Nature Immunology por Jean Mauer e Cols. vem mostrar outro papel dessa citocina e a importância da sua sinalização em relação à resistência à insulina.
Foram utilizadas linhagens diferentes de camundongos, uma com a expressão do receptor para IL-6 (Il-6ra fl/fl) e outra sem a expressão desse mesmo receptor em células mielóides (IlraΔmyel). Em um primeiro momento, foi avaliado como estaria a homeostase da glicose nesses diferentes camundongos após serem tratados com uma dieta hipercalórica. Testes de tolerância à glicose e insulina mostraram que os animais IlraΔmyel mantiveram níveis de glicose e insulina aumentados no sangue quando comparados aos Il-6ra fl/fl, indicando maior resistência à ação da insulina. Dado confirmado pelo HOMAR-IR (Índice que avalia essa resistência através da dosagem de glicose e insulina), no qual camundongos IlraΔmyel apresentaram índice de aproximadamente 30mg/dl x mU/l, enquanto os Il-6ra fl/fl de cerca de 12 mg/dl x mU/l.
Além de apresentarem maior resistência à insulina, os camundongos com ausência na expressão do receptor para IL-6 mostraram um aumento na expressão de genes que codificam moléculas tipicamente relacionadas ao desenvolvimento dessa resistência e que são características de macrófagos classicamente ativados (M1). O que indica que a deficiência na sinalização pela IL-6 resulta na maior ativação de macrófagos M1.
Através de microarray foi possível observar diferenças na expressão gênica de BMDMs (Macrófagos derivados de medula óssea) de animais IL6ra-/- quando estimulados pela IL-6 em relação aos selvagens. Animais IL6ra-/- mostraram  menor expressão de vários genes, dentre eles, o que codifica o receptor de IL-4. Ao passo que BMDMs de animais selvagens estimuladas com IL-6 mostraram aumento na expressão desse receptor. Esse fato indica que a sinalização por IL-6 aumenta a expressão de IL-4ra na célula, tornando-a mais sensível à ação da IL-4 (citocina anti-inflamatória e que induz a ativação alternativa de macrófagos). Quando foi avaliado o sinergismo entre as citocinas IL-6 e IL-4 em BMDMs, percebeu-se que ocorre aumento na expressão de marcadores (CD206, Arg1, Retnla, entre outros) de macrófagos M2, sendo que o mesmo não foi observado em Il-6ra-/-. Portanto, a atividade de IL-6 em macrófagos foi necessária para a ativação alternativa de macrófagos induzida pela IL-4.
Simulando o choque séptico (estímulo com LPS in vivo), camundongos IlraΔmyel apresentaram sinais mais graves nessa condição, com perda acentuada de peso, menor ingestão de alimento e aumento das citocinas pró-inflamatórias TNF, IL-1β e IL-12. Enquanto in vitro, a estimulação com IL-6 na presença de LPS reduziu a expressão dessas citocinas.
Em resumo, os estudos demonstram que na resistência à insulina associada a um quadro de inflamação crônica presente na obesidade, a participação de macrófagos M2 é necessária para equilibrar esse processo e ajudar também no controle metabólico. Isso é provado nesse trabalho, quando se observa que quando há aumento na expressão de marcadores de macrófagos M1, consequentemente há maior resistência à ação da insulina. E nesse contexto, a IL-6 surge como uma citocina importante para o equilíbrio de todo esse processo, ao potencializar a ação da IL-4 pelo aumento do seu receptor celular. E apesar de ser caracterizada como citocina pró-inflamatória, pode assumir outros papéis dentro de um processo inflamatório e colaborar para sua homeostase, como visto nesse trabalho.

Referência: http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.2865.html

Post por Lohane Suzart Martins
Mestranda em Biologia das Relações Parasito-Hospedeiro/IPTSP/UFG

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