O papel da microbiota intestinal na proteção contra a malária

Vitor R. R. de Mendonça

O grupo do Miguel Soares novamente nos surpreende com uma publicação de alto impacto. Saindo um pouco do tema (via de metabolismo do heme) normalmente pesquisado por este grupo de Portugal, Yilmaz e colaboradores tentam explicar o papel da microbiota intestinal na produção de anticorpos protetores contra a malária em modelo experimental e em uma coorte de indivíduos infectados pelo Plasmodium falciparum no Mali. 

Seres humanos não expressam o glicano Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-R (α-gal) e possuem baixos níveis de anticorpos anti-α-gal em resposta a bactérias da microbiota intestinal, como a Klebsiella spp., Serratia spp., e Escherichia coli spp. Yilmaz et al. demonstrou que o P. falciparum, P. berghei e P. yoelli também expressam a α-gal e a produção de anticorpos anti-α-gal por indivíduos de uma região endêmica está associada a proteção contra a transmissão da malária.

Camundongos knockouts para o gene produtor da α-gal (UDP-galactose:β-galactoside-α1-3-galactosiltransferase) colonizados com a bactéria E. coli O86:B7, que expressa este glicano, produziram anticorpos IgM anti-α-gal com proteção a malária de modo similar ao observado nos indivíduos da área endêmica. Em ensaios de imunização com membranas de eritrócitos de coelho expressando α-gal ou α-gal sintético conjugado com BSA (bovine serum albumin), observou-se proteção quando os esporozoítos eram inoculados na pele, não acontecendo quando os mesmos eram inoculados na corrente sanguínea, sugerindo que o efeito protetor dos anticorpos anti-α-gal é exercido na derme. Além disso, o provável mecanismo de ação dessa proteção é por citotoxicidade mediada pelo complemento visto que camundongos knockout para o C3 perderam este efeito protetor. 

Vale ressaltar que, quando infectados, todos os camundongos tiveram malária cerebral experimental. Sugerindo, desta forma, que a imunização com a α-gal protege contra a transmissão da malária, mas não é eficaz na proteção contra formas graves da doença caso a infecção pelo Plasmodium ocorra. Adicionalmente, os anticorpos estarem abaixo do limiar necessário é a provável explicação dos autores sobre a proteção estéril observada em camundongos pelos anticorpos anti-α-gal não ser vista em seres humanos.

A proteção dos anticorpos anti-α-gal pode também ser importante em outros protozoários expressando a  α-gal , como a Leishmania spp. e o Trypanosoma spp., mas ainda permanece desconhecido. A comunidade cientifica agradece mais um artigo interessante sobre malária do Instituto Gulbenkian de Ciência. Sugiro a leitura para maiores detalhes. 

Referência:

Yilmaz B, Portugal S, Tran TM, et al. Gut Microbiota Elicits a Protective Immune Response against Malaria Transmission. Cell 2014;159(6):1277-1289. doi:10.1016/j.cell.2014.10.053.

Papai Noel: ritmo louco de viagem, o microbioma e a obesidade.

Um paper recente na Cell (aqui com referencia ao final do post) me fez pensar em Papai Noel. Thaiss e colaboradores demonstraram que a disbiose induzida por jet-lag, tanto em camundongos quanto no homem, leva à intolerância à glicose e obesidade e que estes achados são transferíveis para camundongos germ-free através de transplante fecal.

Já há alguns anos que me preocupo com as condições de viagem de Papai Noel. Em outro blog publiquei em 2011 um post intitulado "Cálculos científicos para a viagem de Papai Noel” e sempre me lembro dele quando vejo algo sobre viagens aéreas. As condições em que este idoso (deveria dizer cidadão da terceira idade?) viaja são terríveis. Veja os cálculos:

• Ele precisa visitar 700.000.000 de crianças, considerando que precisa atender 35% dos 2 bilhões de crianças. Imagina-se que ele não visita as crianças muçulmanas, indus, judias etc.;
• Para realizar estas visitas, deverá percorrer 342.510.000 km. Assumindo 233 milhões de residências cristãs distribuídas igualmente na área do planeta (510 milhões de km, assumindo o mundo como um quadrado para facilitar o cálculo) e com 1,47 km entre as casas;
• Esta enorme distância precisa ser percorrida em no máximo 39 horas. Considerando as diferenças de horário ao voar de leste para oeste poderia usar 31 horas e ganhar mais 8 hs devido ao sono das crianças;
• Do que se entende que a viagem é feita numa velocidade de 8.782.308 km/hr (342.510.000km/39h);

Ainda bem que há pessoas sensíveis e que têm trabalhado para otimizar a viagem de Papai Noel. Veja os gráficos abaixo e consulte o site se tiver maior interesse em ajudar (aqui).

O trabalho da Cell se refere aos viajantes frequentes. Creio que Papai Noel seria um caso interessante para estudar um viajante bissexto porém em condições extremas. 

Nem vou comentar da minha preocupação com a barreira hemato-cefálica de Papai Noel (V. Braniste et al., “The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice,” Science Translational Medicine, 6:263ra158, 2014.).

Para os interessados em imunologia veterinária, o estudo da resposta imune das renas deve ser ainda mais impressionante, pois elas ainda precisam carregar um enorme peso.

• Assumindo o peso médio dos presentes levados por Papai Noel como de 660 gramas, a carga seria de 462.000 toneladas. Isto sem contar o aumento relativo da massa, pois com a velocidade calculada, haveria um aumento substancial;
• Para comparação: um Boeing747 transporta 237,5 toneladas. O super trenó equivale a 1.945 Boeings 747!!!
• Quantas renas serão necessárias? Não podem ser menos que 5 milhões de renas geneticamente modificadas.

Como sabemos que são renas geneticamente modificas? Você já viu uma rena normal voar???

As viagens aéreas já eram implicadas no stress, aumento de infecções, asma e alergia, embora os dados não sejam os mais sólidos do mundo. O senso comum levava a crer que a imunossupressão causada pelo stress e o confinamento com vários pessoas por horas estariam implicados no aumento de infecções. O ar seco no interior do avião prejudicaria a barreira mucosa e contribuiria para a penetração dos agentes infecciosos. Um estudo da Organização Mundial de Saúde em 2005 mostrou que o risco de  contrair uma infecção respiratória durante um vôo não é maior que numa viagem de ônibus ou de trem. Adicionalmente, um trabalho publicado no Lancet, em 2007, demonstrou que num jato moderno o ar é trocada 15 a 20 vezes por hora, enquanto em casa esta taxa é de 5 vezes e em escritórios de 12 vezes. Devemos lembrar que as comparações para casas e escritórios brasileiros provavelmente diferem das publicadas.

O caso da asma tem sido bastante tratado e até motivou a primeira figura que ilustra este post, mas só causam maiores preocupações em casos graves da doença.

Referências:

Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis. Cell Volume 159, Issue 3, p514–529, 23 October 2014 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.048

A Figura do Papai Noel cuidadoso ao ponto de não usar perfume  para evitar asma e alergia nas crianças foi visto aqui.

Os cálculos da viagem de Papai Noel estão detalhados em reportagens interessantes do Telegraph:

Father Christmas's Christmas Eve in figures em 2009 e

The science of Christmas: Santa Claus, his sleigh, and presents em 2010.

O trajeto otimizado de Papai Noel é do site SASCommunity.org Planet (aqui).

Índia e o microbioma

Tirei essa foto ai de cima na estrada entre Jaipur e Agra, na saida do Rajastão.   Ver essa mulher fazendo essas tortas me provocou por varias razões. Primeiro pelo inusitado (para mim) da matéria prima da torta. Sim, ela fazia tortas de esterco bovino, e as secava ao sol. Uma vez secas, ela as utilizaria em casa, para fazer fogo e cozinhar. A cinza seria a seguir usada no campo como adubo. 

Segundo, por me informar da divisão de trabalho. Na India, os mais ocupados pareciam ser sempre as mulheres. Até carregando pedra na cabeça eu vi. Na construção, no campo, em tudo. Os homens muitas vezes estavam deitados num estrado a beira da estrada, ou conversando nos bares, no meio da rua. Parecia o nordeste do Brasil, mas era mais espetacular em números.

Terceiro, por denunciar a grande mistureba entre bicho e homem retratada na mão da moça. Fiquei pensando sobre o que vinha do bicho pra ela, se isso iria mudar a vida dela. Ou se a vida dela incluía a vida dos bichos, se eram uma coisa só. Acho que ja existe algo conhecido em relação as trocas de bioma que se establecem na convivencia de cães e gente, mas acredito que no caso dessa mulher, a escala de troca é gigantesca. Será que alguém já estudou isso?  Se não, deve ser um assunto, no mínimo, fértil. Vou perguntar ao Barral (que é muito melhor que perguntar ao Google, porque a resposta além de certa, será engraçada).

Mas antes que ele me responda vou postar aqui algo dessa viagem….

Udaipur

A caminho de Udaipur, domingo 19 de janeiro de 2014. Um Bombardier de duas helices nos leva pro coração do Rajastão. Não dormimos nada, mas não reclamo. A aventura de ver esse lugar nos deixa alertas, prontos pra ver um macaco na rua, uma estátua colorida na frente do crematório, um mar de gente. E tuktuks verde-amarelos, como os papagaios que vimos entre as pedras vermelhas de Qutub minar. Se não fosse pelo colorido que rende uns xás lindos nas cabecas das mulheres e dos homens, poderia ser o Brasil, na sua pobreza mais cruel e no sorriso das pessoas. 

Fomos ao city castle. O maharane de Udaipur, mais que maharaja, esta vivo, o filho casa agora. Eu pensava que  essa raça ja tinha sumido, mas continuam num parasitismo discreto, agora explorando as antigas propriedades. O palacio é muito bonito, com vista pro lago, com peças muito bonitas e tal. Ao sair demos de novo com a Índia, vimos todas as cores do espectro na rua. Vimos tambem muitos macacos em volta do palacio. Uns 10, enormes. Dois deles trepavam calmamente, inconscientes de que pudor é coisa de homem. Saímos de barco pelo lago, bonito sim. No hotel, de volta, escutamos um rebequeiro e vimos uma mulher dançar com um pote de fogo na cabeca enquanto jantávamos.  

Na segunda acordamos cedo e fomos ver o nascer do sol no lago. Depois cafe da manha, o guia veio nos pegar pra ver o templo Jagdish. Construido no seculo 17, de pedra, dedicado a Vishnu, o organizado, do qual vem Krishna. Krishna, o das 16000 noivas. No exterior do templo na pedra, rodeando o templo estão imagens esculpidas na pedra, em camadas. Na camada de baixo, figuras de monstros para afastar os maus espiritos. Uma outra em cima, de elefantes, para dar sorte, outra de cavalos pro poder, depois seres humanos, o kama sutra, depois as divindades. E assim vai. No templo, rituais de cantico. O priest parecia um amigo meu,  depois de ter tomado todas. E tome cantoria. Uma hora, sinos, palmas, sininhos de hare krishna (um homem ensinava o filho bater no sino, bater no bombo). Uma figura que julguei americano, dava umas florezinhas minusculas, que as pesoas comiam. E lhe tocavam o joelho. No intervalo  disso, ele lia jornal. A maior parte das pessoa eram mulheres. No fim da cerimonia as pessoas jogaram flores em Vishnu. Não podia tirar foto, que lástima. Mas gravei a cantoria. A seguir o mercado e mais uma vez as cores mais deslumbrantes, mulheres lindas, homens com tremendos xales, verduras no chão, o povo no chão. Sao 1.2 bilhoes deles, vivendo por aqui misturando tudo, meninos defecando na rua, incenso, espiritualidade; intensa e vária iconografia, merda de boi, flor de lotus, tamarindo, manga, e buganvilia.

Fomos ver um show mais tarde. Meninas lindas dançavam com vestidos hipercoloridos e apontavam pro ceu, caleidoscopicamente. Paixão, música, dança, cores. E depois jantar. E depois dormir, que o corpo não aguenta tanta emoção impunemente.

Rumo a Narlai 

Na manhã seguinte saimos no meio da neblina para Narlai, no meio do Rajastão. Vimos o campo, com seus pastores, seus turbantes, vacas, cheiro de estrume e madeira queimando. Lembrancas do nordeste do Brasil, do interior de Pernambuco, do agreste. Num trecho da viagem vimos muitos macacos, que dessa vez sentaram no capo do carro e nos espiaram. Os macacos, as cobras e as vacas, são sagrados. As vacas abrigam 33 milhões de deuses dentro de si (sério).

Ao chegarmos em Narlai uma surpresa. O hotel era uma antiga casa de campo onde a familia real de Jodhpur se hospedava quando ia caçar. Um hotel com decoração rustica, e retratos da aristocracia rural, dos ingleses. Fomos ver um templo escorado por uma pedra enorme. E vacas subindo os degraus. Depois passear um pouco pela cidade,  e ao descobrir mais templos, ver um deus com um enorme falo, decorado com uma fitinha. Mais tarde, encontramos no jardim pra conversar com um dos donos do hotel que nos explicou o que íamos ver a seguir. Íamos jantar numa cisterna, que existia desde o século 6. Saímos, estrada a fora, pela noite, em carros de boi. E como num filme, o mundo do campo, o som ao redor, dos bichos, dos chocalhos, o ranger das rodas, o cheiro de esterco e  de madeira queimando.  Ao olhar pro céu, um tremendo choque de estrelas, a brisa, homens tangendo os bois, a noite sem luz que fazia tempo não víamos. Passamos a seguir por um homem semi nu, com tranças rastafari, que tocava uma concha, o som mais primitivo; o som que se escutou na cerimonia de  independencia da India, na meia noite de 14 de agosto de 47. Era uma prece. Ao chegarmos ao lugar, outro choque. Um terraço, varios terraços até a fonte. Todos eles com lampadas de óleo acesas. Um espetáculo. Um curral de onde os bois giravam uma manivela para trazer a agua lá do fundo. Sentamos em poltronas muito confortáveis e nos trouxeram a comida enquanto um homem cantava, dentro da cisterna, uma longa canção sobre Shiva and Parvati, com uma rebeca. Por cima de tudo um céu sem limite, e, nos silencios, a música das estrelas.

PS. A última linha do último post de Nelson Vaz,  prenunciou este post aqui. Abraço mestre.

O estroboloma

Um sintoma claro do progresso da imunologia é que abandonamos (espero de uma vez por todas) o narcisimo celular. Nos últimos anos estudamos muito as divas imunológicas falando entre si. No centro do palco estavam as células T, que governavam olimpicamente a imunologia. Hoje começamos a olhar pro resto do organismo e a entender que não estamos sós. Começamos a tirar o olho do umbigo, a entender melhor como, e com quem,  vivemos.

A cada dia que passa fazemos avanços consideráveis nesse entendimento. Abra qualquer revista ultimamente que voce vai encontrar o tal do microbioma. O microbioma é o nosso Bóson de Higgs. E, sinal claro de que o microbioma está virando moda, já comecou a aparecer subset. Agora o subset, literalmente, de merda, se chama o estroboloma.

Sério.

Eu não tinha ouvido falar nisso até semana passada. Dei uma revisão de Martin Blaser sobre microbioma e cancer pra Thais Herrero discutir no nosso JC. Fomos ler o artigo e descobrimos o tal do estroboloma.

A reza é mais ou menos assim. Os hormonios sexuais que nos dão as características sexuais que nos encantam, e escravizam, acabam dando um certo preju, uma vez que contribuem descaradamente pra aumentar o risco de cancer. Isso porque in the long run, eles favorecem a proliferação celular, e como tal aumentam o risco de malignidade. Como a gente não esta programado pra viver tanto, bote estrago nisso.  Veja a estória: o estrógeno, hormonios sexual que existe em abundancia nas mulheres é produzido primariamente pelos ovários. Dá graça e fertilidade as mulheres. Na menopausa, a sua produção cai muito, o que leva a vários transtornos. Num passado recente, muitos médicos faziam reposição hormonal pra tratar esses transtornos, mas isso foi discontinuado quando se descobriu que isso aumentava o risco de cancer de mama. Tambem se descobriu que muitos tumores eram dependente de estrógeno (daí o uso de antagonistas de estrógeno, como tamoxifen). Como tudo na vida, o estrógeno tem seu lado bom e seu lado não tão bom. O que acontece é que a fisiologia esta aí para manter os níveis de estrógeno in check. E como é que esses níveis ficam em check? Ora, o hormonio é excretado pela urina e pelas fezes. Pra ser excretado o estrógeno precisa ser conjugado. Isso acontece primariamente no fígado, onde ele pode ser metilado, sulfonado, etc. Daí, ou volta pra circulação e é excretado pela urina, ou é excretado na bile. Isso daria um fim beleza pro estrógeno, só que existem umas bactérias no intestino que são capazes de desconjugar o estrógeno. E aí já viu: o troço volta pra circulação. Moral da estória: esse conjunto de bactérias que tem a propriedade de desconjugar o estrógeno se chama estroboloma. Quando li, imediatamente gostei. Claro. O nome em si so já é estrambótico. Blaser não sabe que estroboloma é um troço engracado em portugues. Não sei porque, mas que é engracado é. Fiquei o dia todo com a palavra na cabeça.

A atividade dessas bactérias, do tal estroboloma,  poderia em tese, influenciar os níveis de estrógeno na circulação, e, esticando, esticando, influenciar o desenvolvimento de cancer… E talvez autoimunidade. Veja, estamos carecas de saber que certas doenças autoimmunes como tireoidite, lupus, etc são muito mais frequentes em mulheres que em homens. Será o estroboloma? Digo, seriam essas doencas influenciadas pelo microbioma? E se tal, seriam essas doenças influenciadas por bactérias capazes de afetar os níveis de hormonios, em vez de resultarem de cambios em subsets imunologicos, como o Th17 (até ontem a célula du jour?). Ou seria tudo junto?

Talvez com esse negócio de estroboloma Blaser esteja certo. Vamos ter que testar o tal do estroboloma. E provar que tá errado. Mas que a idéia é provocativa é. E se for certa, e tiver importancia, volta a provar, estramboticamente, o que Humboldt dizia: tudo é interconectado…