Microbiota Intestinal Contribui para a Capacidade de Helmintos em Modular Inflamação Alérgica

Heligmosomoides Polygirus Bakeri (Hpb) - parasito intestinal murino amplamente utilizado como modelo para infecções helmínticas humanas em animais de laboratório. Fonte: Fotografia de Constance Finney, abril de 2015; http://www.inbionet.eu/blog/

Helmintos intestinais são reguladores potentes do sistema imune do hospedeiro e estudos prévios sugerem que infecções com parasitos intestinais podem melhorar doenças inflamatórias, como a asma alérgica. Em estudo recente publicado na revista Immunity, o grupo liderado pelo Dr. Nicola L. Harris do Global Health Institute, École Polytechnique Féderále em Lausanne na Suíça avaliou se esta atividade antiinflamatória é puramente intrínsica à infecção helmíntica ou se também é induzida pela microbiota local. Nesse estudo, foi investigada a possibilidade que helmintos intestinais modularem doenças alérticas, pelo menos em parte, induzindo alterações na microbiota intestinal.

Os pesquisadores mostraram que a infecção murina crônica pelo helminto Heligmosomoides polygyrus bakeri (Hpb) alterava o microambiente intestinal. A alteração provocada pela infecção helmíntica na flora bacteriana intestinal contribuía para atenuar a inflamação alérgica de vias aéreas. A capacidade imunomoduladora da infecção helmíntica poderia ser transferida por meio de transplante fecal e correlacionada com uma disponibilidade aumentada de ácidos graxos de cadeia curta (short chain fatty acid-SCFA), quando comparada aquela apresentada por camundongos não infectados. Uma associação direta entre helmintos induzindo aumento de SCFAs e a capacidade desses organismos em atenuar inflamação alérgica de vias aéreas foi mostrada, utilizando-se camundongos deficientes do receptor cognato para SCFA, GPR41, também conhecido como receptor 3 de ácidos graxos livres (FFAR3). Evento similar também acontece em humanos, já que indivíduos infectados por helmintos têm elevados níveis de SCFAs.

Apenas a transferência da microbiota modificada pelo Hpb era suficiente para mediar proteção contra a asma alérgica. A secreção de citocinas antiinflamatórias induzidas pelo hpb e a atividade supressora de células T reguladoras que medeiam a proteção requerem a participação de GPR-41. Uma alteração similar no potencial metabólico de comunidades bacterianas intestinais foi observada com diversas espécies de hospedeiro e parasitos, sugerindo que este representa um mecanismo conservado evolucionário nas interações helmintos-hospedeiros. Esses dados indicam que helmintos não somente modulam o sistema imune diretamente, como também produzem impacto nas doenças alérgicas de vias aéreas por aumentarem metabólitos moduladores bacterianos imunoderivados.

Referências

1. Zaiss MM, Rapin A, Lebon L, Dubey LK, Mosconi I, Sarter K, Piersigilli A, Menin L, Walker AW, Rougemont J, Paerewijck O, Geldhof P, McCoy KD, Macpherson AJ, Croese J, Giacomin PR, Loukas A, Junt T, Marsland BJ, Harris NL. The Intestinal Microbiota Contributes to the Ability of Helminths to Modulate Allergic Inflammation. Immunity. 2015 Oct 27. pii: S1074-7613(15)00397-0. doi: 10.1016/j.immuni.2015.09.012. [Epub ahead of print].

2. Zaiss MM, Harris NL. The interaction of commensal intestinal bacteria with helminth parasites. Parasite Immunol. 2015 Sep 8. doi: 10.1111/pim.12274. [Epub ahead of print].

3. Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, Kranich J, Sierro F, Yu D, Schilter HC, Rolph MS, Mackay F, Artis D, Xavier RJ, Teixeira MM, Mackay CR. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature. 2009 Oct 29;461(7268):1282-6. doi: 10.1038/nature08530.

O papel da microbiota intestinal na proteção contra a malária

Vitor R. R. de Mendonça

O grupo do Miguel Soares novamente nos surpreende com uma publicação de alto impacto. Saindo um pouco do tema (via de metabolismo do heme) normalmente pesquisado por este grupo de Portugal, Yilmaz e colaboradores tentam explicar o papel da microbiota intestinal na produção de anticorpos protetores contra a malária em modelo experimental e em uma coorte de indivíduos infectados pelo Plasmodium falciparum no Mali. 

Seres humanos não expressam o glicano Galα1-3Galβ1-4GlcNAc-R (α-gal) e possuem baixos níveis de anticorpos anti-α-gal em resposta a bactérias da microbiota intestinal, como a Klebsiella spp., Serratia spp., e Escherichia coli spp. Yilmaz et al. demonstrou que o P. falciparum, P. berghei e P. yoelli também expressam a α-gal e a produção de anticorpos anti-α-gal por indivíduos de uma região endêmica está associada a proteção contra a transmissão da malária.

Camundongos knockouts para o gene produtor da α-gal (UDP-galactose:β-galactoside-α1-3-galactosiltransferase) colonizados com a bactéria E. coli O86:B7, que expressa este glicano, produziram anticorpos IgM anti-α-gal com proteção a malária de modo similar ao observado nos indivíduos da área endêmica. Em ensaios de imunização com membranas de eritrócitos de coelho expressando α-gal ou α-gal sintético conjugado com BSA (bovine serum albumin), observou-se proteção quando os esporozoítos eram inoculados na pele, não acontecendo quando os mesmos eram inoculados na corrente sanguínea, sugerindo que o efeito protetor dos anticorpos anti-α-gal é exercido na derme. Além disso, o provável mecanismo de ação dessa proteção é por citotoxicidade mediada pelo complemento visto que camundongos knockout para o C3 perderam este efeito protetor. 

Vale ressaltar que, quando infectados, todos os camundongos tiveram malária cerebral experimental. Sugerindo, desta forma, que a imunização com a α-gal protege contra a transmissão da malária, mas não é eficaz na proteção contra formas graves da doença caso a infecção pelo Plasmodium ocorra. Adicionalmente, os anticorpos estarem abaixo do limiar necessário é a provável explicação dos autores sobre a proteção estéril observada em camundongos pelos anticorpos anti-α-gal não ser vista em seres humanos.

A proteção dos anticorpos anti-α-gal pode também ser importante em outros protozoários expressando a  α-gal , como a Leishmania spp. e o Trypanosoma spp., mas ainda permanece desconhecido. A comunidade cientifica agradece mais um artigo interessante sobre malária do Instituto Gulbenkian de Ciência. Sugiro a leitura para maiores detalhes. 

Referência:

Yilmaz B, Portugal S, Tran TM, et al. Gut Microbiota Elicits a Protective Immune Response against Malaria Transmission. Cell 2014;159(6):1277-1289. doi:10.1016/j.cell.2014.10.053.

Nem só de bactéria vive a microbiota intestinal...

Apesar de sabermos hoje que muitas das bactérias que habitam nosso trato gastrointestinal têm papel importante para a manutenção da nossa saúde enquanto outras têm potencial patogênico, pouco se sabe sobre o efeito dos vírus comumente encontrados na nossa microbiota. Um artigo recentemente publicado na Nature mostra que na ausência de bactéria, vírus intestinais podem promover a homeostase e proteger o intestino de injúrias e bactérias prejudiciais. Mais especificamente, o grupo de pesquisa da New York University School of Medicine demonstrou que animais germ-free infectados com um vírus de RNA entérico (norovírus murino), comumente encontrado na microbiota de camundongos, possuem características morfológicas intestinais mais similares às de um animal convencional. Além disso, alguns defeitos imunológicos já observados em camundongos germ-free como o número reduzido de linfócitos no intestino e menor produção de citocinas e anticorpos foram restaurados após a infecção. De forma interessante, camundongos tratados com antibióticos por via oral e infectados com o norovírus mostraram-se mais resistentes à indução de colite por DSS ou por infecção com a bactéria entérica Citrobacter rodentium. Desse modo, os autores sugerem que assim como as bactérias comensais, a presença de certos vírus dentre a comunidade microbiana intestinal poderia ser benéfico para o organismo. Os resultados são muito interessantes já que, em geral, os vírus intestinais contribuem para a patogênese de doenças inflamatórias. Por exemplo, na presença de microbiota alguns vírus entéricos replicam mais eficientemente e causam patogênese mais grave. Serão necessários mais estudos para entender melhor quais seriam esses vírus simbióticos e em que contexto eles poderiam beneficiar o hospedeiro. Será que estaríamos caminhando para o desenvolvimento de um vírus probiótico?

Presença de vírus intestinais benéficos na microbiota (Wang & Pfeiffer, Nature, 2014)

Kernbauer, E.; Ding, Y.; Cadwell, K. An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria, Nature, 2014.

Kuss et al., Intestinal Microbiota Promote Enteric Virus Replication and Systemic Pathogenesis, Science, 2014.

Interação entre Macrófagos da Camada Muscular Externa e Neurônios Entéricos Regula a Motilidade Gastrointestinal

Interação entre macrófagos da camada muscular do intestino e neurônios entéricos. Os macrófagos secretam BMP2 que se liga aos neurônios, contribuindo para contração de células musculares, enquanto os neurônios promovem a homeostasia dos macrófagos pela produção de CSF1. Sinais provenientes da microbiota intestinal são capazes de influenciar essa interação e alterar a motilidade gastrointestinal. Fonte: Muller et al. Cell, 2014. Link: http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(14)00735-1.

Os alimentos necessitam de interações celulares para se moverem ao longo do corpo. Neurônios, células musculares e células intersticiais cooperam entre si para facilitar o trânsito do alimento no trato gastrointestinal. O peristaltismo intestinal é um processo fisiológico dinâmico influenciado por dieta e mudanças na flora microbiana. Ele é estreitamente regulado por interações celulares complexas. Entretanto, a compreensão de como esse processo é controlado é ainda incompleta.

Em estudo recente publicado na revista Cell pelo grupo liderado pela Dra. Miriam Merad do Icahn School of Medicine, Mount Sinai Hospital, New York, EUA,  a participação de uma população distinta de macrófagos presentes na camada muscular externa do intestino foi avaliada. O trabalho demonstrou que essa população de macrófagos regula a atividade peristáltica do cólon. Esse tipo celular residente no músculo liso secreta uma substância denominada proteína morfogenética do osso tipo 2 (bone morphogenetic protein 2 – BMP2), que se liga a neurônios entéricos. Essa proteína ativa o receptor BMP (BMPR) que está expresso em neurônios entéricos. Os neurônios, por sua vez, secretam o fator estimulador de colônia 1 (CSF1), um fator de crescimento necessário para o desenvolvimento de macrófagos. Essa interação neurônio-macrófago é essencial, uma vez que camundongos que não possuem quantidades suficientes do fator de crescimento BMP2 ou de macrófagos na camada muscular apresentam contrações musculares intestinais deficientes.

Além disso, estímulos induzidos por comensais microbianos regulam a expressão de BMP2 por macrófagos e a expressão de CSF1 por neurônios entéricos. Dessa forma, o estudo também mostrou que sinais provenientes da microbiota intestinal são capazes de influenciar macrófagos-neurônios entéricos e alterar a motilidade gastrointestinal. A melhor compreensão de interações neuroimunes como abordadas nesse estudo abre novas perspectivas de intervenções terapêuticas em desordens gastrointestinais.

Referências

- Muller PA, Koscsó B, Rajani GM, Stevanovic K, Berres ML, Hashimoto D, Mortha A, Leboeuf M, Li XM, Mucida D, Stanley ER, Dahan S, Margolis KG, Gershon MD, Merad M, Bogunovic M. Crosstalk between Muscularis Macrophages and Enteric Neurons Regulates Gastrointestinal Motility. Cell. 2014 Jul 17;158(2):300-13. doi: 10.1016/j.cell.2014.04.050.

- Robinette ML, Colonna M. GI Motility: Microbiota and Macrophages Join Forces. Cell. 2014 Jul 17;158(2):239-40. doi: 10.1016/j.cell.2014.06.040.