Benefícios da Exaustão Celular

                                                  

                                         Célula T. AJC ajcann.wordpress.com, 2007.

O curso clínico de doenças infecciosas e autoimunes varia significativamente, mesmo entre indivíduos apresentando uma mesma condição. A compreensão das bases moleculares para presença dessa heterogeneidade poderia trazer melhorias consideráveis para sua monitoração e tratamento.

Durante infecções crônicas virais, a exaustão de células T promove persistência viral e está associada com pior desfecho clínico. Contudo, não estava claro se exaustão de células T desempenharia um papel relevante em autoimunidade. Em artigo publicado na revista Nature em Julho de 2015, o grupo liderado pelo Dr. Kenneth G. C. Smith do Departamento de Medicina da Universidade de Cambridge, Cambrige, Reino unido, mostrou por análise transcriptômica que existe uma assinatura de exaustão de células T CD8+ que está associada com um clareamento pior da infecção viral e que está inversamente associada com a assinatura de coestimulação de células T CD4+, sendo capaz de predizer uma menor taxa de reincidência de doenças inflamatórias e autoimunes. Para investigar os mecanismos responsáveis pela autoimunidade reincidente, os autores analisaram o transcriptoma de células T CD4+ e CD8+ isoladas de 44 pacientes com vasculite associada a anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos (VAA) ativa e não tratada e 24 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) ativo e não tratado.

Utilizando diferentes estratégias de análises, eles encontraram que a assinatura gênica de células T CD4+ está associada com coestimulação e correlacionada com reincidência das doenças, enquanto a assinatura gênica de exaustão de células T CD8+ está correlacionada com baixo risco de reincidência e, dessa forma, tem prognóstico melhor. Esses dados sugerem que a assinatura transcripcional de exaustão de células T CD8+, em conjunto com a assinatura de baixa coestimulação de células T CD4+ pode estar associada com um desfecho clínico de longo prazo favorável em doenças autoimunes.

Sabe-se que a estimulação persistente do receptor de células T promove exaustão celular. De forma interessante, os autores do trabalho mostraram que coestimulação via CD2 previne o desenvolvimento do fenótipo de exaustão em células T CD8+ humanas in vitro. Esse efeito inibidor da sinalização via CD2 na exaustão poderia ser revertido por estimulação do receptor inibitório PD1. Portanto, a indução da exaustão poderia ser manipulada, pelo menos in vitro, por meio de PD1 e CD2. Analisando a expressão de assinaturas gênicas para coestimulação/exaustão em um grupo de dados independentes foi confirmada a associação entre assinatura de coestimulação e não exaustão de células T com desfechos clínicos favoráveis para terapêutica de infecção viral (vírus da hepatite C) e vacinação (febre amarela e influenza), mas desfechos clínicos pouco favoráveis para doenças inflamatórias e autoimunes (diabetes tipo 1, VAA, LES, fibrose pulmonary idiopática e dengue hemorrágica).

De forma geral, o estudo mostra que ao contrário de infecções virais, a exaustão de células T CD8+ está associada com um bom desfecho clínico em doenças inflamatórias e autoimunes. Dessa forma, a manipulação da exaustão pode ser futuramente um mecanismo terapêutico possível para suprimir autorreatividade.

Desejo a todos Boas Festas. Até o nosso próximo encontro em 2016.

Referências:

McKinney EF, Lee JC, Jayne DR, Lyons PA, Smith KG. T-cell exhaustion, co-stimulation and clinical outcome in autoimmunity and infection. Nature. 2015 Jul 30;523(7562):612-6. doi: 10.1038/nature14468. Epub 2015 Jun 29.

Wherry EJ, Kurachi M. Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nat Rev Immunol. 2015 Aug;15(8):486-99. doi: 10.1038/nri3862. Review.

Deficiência de IFN do Tipo I em Células Mielóides leva à Sepse induzida por Vírus

Modelo de sepse após infecção viral de células mieloides (células dendríticas e macrófagos). Células mieloides deficientes em sinalização via IFN tipo I (devido à deleção viral, bloqueio farmacológico com anticorpos monoclonais anti-receptor de IFN ou com antagonismo promovido por vírus) são mais susceptíveis à infecção viral. Numa infecção pelo vírus oeste do Nilo, a replicação viral aumentada resulta em elevação da geração de Padrões Moleculares associados à Patógeno (PAMPs), o que ativa a molécula adaptadora MAVS. Ocorre ativação de IRF-3, NF-kB e do inflamassoma. O acionamento dessa cascata de sinalização promove ativação do complemento, secreção de citocinas pró-inflamatórias, sepse e dano tecidual. Fonte: Pinto et al., 2014, Plos Pathogens.

Embora esteja bem estabelecido que as vias de sinalização dos interferons do tipo I apresentam uma função antiviral crítica, os tipos celulares in vivo que contribuem para esse processo ainda não foram completamente caracterizados. Nesse contexto, o grupo liderado pelo Dr. Michael S. Diamond do Molecular Microbiology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri nos Estados Unidos publicou recentemente um estudo utilizando a infecção murina pelo vírus oeste do Nilo como um modelo para abordar essa questão.

Eles infectaram camundongos com o vírus e esses animais eram deficientes no gene do receptor de IFN tipo I (ifnar) em suas células mieloides, incluindo células dendríticas e macrófagos. Os camundongos rapidamente desenvolveram uma síndrome semelhante à sepse que foi caracterizada pelo aumento da infecção viral e dano em órgãos causado pela produção maciça de citocinas pró-inflamatórias e ativação do complemento. 

Além disso, o estudo mostrou que a infecção pelo vírus oeste do Nilo induzia sinalização por meio da molécula adaptadora MAVS e provocava ativação do complemento, sepse e dano tecidual. O dano hepático era minimizado se os animais não apresentavam constituintes específicos do complemento como C3 e fator B ou eram tratados com anticorpos neutralizantes anti-complemento e anti-TNF-alfa. Os resultados estabeleceram o papel importante da sinalização induzida por IFN do tipo I em células mieloides em restringir a infecção viral e controlar a inflamação e injúria tecidual desencadeada pela infecção.

Referência

- Pinto AK, Ramos HJ, Wu X, Aggarwal S, Shrestha B, Gorman M, Kim KY, Suthar MS, Atkinson JP, Gale M Jr, Diamond MS. Deficient IFN signaling by myeloid cell leads to MAVS-dependent virus-induced sepsis. PLoS Pathog. 2014 Apr 17;10(4):e1004086. doi: 10.1371/journal.ppat.1004086. eCollection 2014 Apr.

Proteínas TIM e TAM atuam como receptores para entrada do vírus dengue na célula hospedeira

                     Interação entre as proteínas TIM e TAM com o vírus Dengue - Meertens et al., 2012

 

O vírus Dengue (DENV) é responsável por uma das doenças mais importantes causadas por arbovírus. Entretanto, as interações moleculares que medeiam a sua entrada na célula hospedeira ainda não estão completamente compreendidas. Recentemente, o grupo de pesquisa do Laboratório de Patologia e Virologia Moleculares do Hospital Saint-Louis de Paris, França, liderado pelo grupo do Dr. Amara, objetivando identificar proteínas plasmáticas que aumentam a infecção viral por DENV, determinou que as proteínas TIM e TAM, pertencentes a família que participa da remoção fagocítica de células apoptóticas, por meio de um mecanismo dependente de resíduos de fosfatidilserina (PtdSer), atuam como receptores para entrada do DENV na célula hospedeira.
 

Células pouco susceptíveis ao DENV são significativamente infectadas após expressão ectópica dos receptores TIM e TAM. Por outro lado, a infecção de células susceptíveis pelo vírus é inibida por anticorpos anti-TIM e anti-TAM e pelo Knockdown da expressão de TIM e TAM.

Os receptores TIM facilitam a entrada do DENV por interação direta com os resíduos de PtdSer associados aos vírions. Por outro lado, a infecção mediada por TAM está associada ao reconhecimento indireto do DENV no qual o ligante de TAM, Gas6, atua como uma proteína intermediária para interação entre o ligante e os resíduos de PtdSer presentes nos  vírions. Essas duas possibilidades de reconhecimento viral, via TIM e TAM, revelam como DENV utiliza esses receptores para burlar a via de eliminação de células apoptóticas, passando a utilizá-los como fatores para sua entrada na célula hospedeira. Inibidores desses receptores representam uma classe promissora de compostos anti-virais.

  

Referência

Meertens L, Carnec X, Lecoin MP, Ramdasi R, Guivel-Benhassine F, Lew E, Lemke G, Schwartz O, Amara A. The TIM and TAM families of phosphatidylserine receptors mediate dengue virus entry. Cell Host Microbe. 2012 Oct 18;12(4):544-57.