Identificação do Receptor de Resolvina D2 como um Mediador de Resolução de Infecções Bacterianas e Proteção de Órgãos

Figura. Biossíntese de  RvD2: Síntese de Resolvina D2 (RvD2) ilustrando a biossíntese intracelular potencial em eosinófilos e polimorfonucleares (PMN). Cromatograma iônico de RvD2 derivado de leucócitos humanos com espectro UV e isômeros relacionados com os metabólitos ω-2 OH de PD1 e 7,17 diHDHA. Fonte: Adaptado de Spite et al., 2009, Nature.

Mecanismos endógenos que orquestram a resolução de inflamação aguda são essenciais para defesa do hospedeiro e o retorno à homeostasia. Resolvina (Rv) D2 é um potente mediador lipídico biossintetizado durante a resolução de uma inflamação aguda. Em estudo recente publicado na revista Journal of Experimental Medicine o grupo liderado pelo Dr. Charles N. Serhan da Harvard Medical School em Boston nos EUA identificou um receptor para a RvD2, denominado GPR18, que está expresso em leucócitos humanos, incluindo neutrófilos polimorfonucleares (PMN), monócitos e macrófagos. Em macrófagos humanos, AMP cíclico intracelular estimulado por RvD2 foi dependente de GRP18.

Além disso, a fagocitose de Escherichia coli foi estimulada por RvD2 e PMN apoptóticos (eferocitose) estavam elevados  com o aumento da expressão de GRP18. A ligação específica de RvD2 à GPR18 recombinante foi confirmada utilizando uma RvD2 sintética. Em infecções causadas por E. coli e Staphylococcus aureus, os dados mostraram que RvD2 limitou a infiltração de PMN, aumentou o clareamento das bactérias por fagocitose e acelerou a resolução da inflamação. Essas ações foram perdidas em camundongos deficientes de GPR18, que também tiveram ação protetora de órgãos diminuída.

Esses dados evidenciam um novo eixo RvD2-GPR18 que estimula funções fagocíticas humanas e murinas para controlar infecções bacterianas e promover ação protetora em órgãos.

Referências:

- Chiang N, Dalli J, Colas RA, Serhan CN. Identification of resolvin D2 receptor mediating resolution of infections and organ protection. J Exp Med. 2015 Jul 20.  pii: jem.20150225. [Epub ahead of print].

- Spite M, Norling LV, Summers L, Yang R, Cooper D, Petasis NA, Flower RJ, Perretti M, Serhan CN. Resolvin D2 is a potent regulator of leukocytes and controls microbial sepsis. Nature. 2009 Oct 29;461(7268):1287-91. doi: 10.1038/nature08541.

Proteínas TIM e TAM atuam como receptores para entrada do vírus dengue na célula hospedeira

                     Interação entre as proteínas TIM e TAM com o vírus Dengue - Meertens et al., 2012

 

O vírus Dengue (DENV) é responsável por uma das doenças mais importantes causadas por arbovírus. Entretanto, as interações moleculares que medeiam a sua entrada na célula hospedeira ainda não estão completamente compreendidas. Recentemente, o grupo de pesquisa do Laboratório de Patologia e Virologia Moleculares do Hospital Saint-Louis de Paris, França, liderado pelo grupo do Dr. Amara, objetivando identificar proteínas plasmáticas que aumentam a infecção viral por DENV, determinou que as proteínas TIM e TAM, pertencentes a família que participa da remoção fagocítica de células apoptóticas, por meio de um mecanismo dependente de resíduos de fosfatidilserina (PtdSer), atuam como receptores para entrada do DENV na célula hospedeira.
 

Células pouco susceptíveis ao DENV são significativamente infectadas após expressão ectópica dos receptores TIM e TAM. Por outro lado, a infecção de células susceptíveis pelo vírus é inibida por anticorpos anti-TIM e anti-TAM e pelo Knockdown da expressão de TIM e TAM.

Os receptores TIM facilitam a entrada do DENV por interação direta com os resíduos de PtdSer associados aos vírions. Por outro lado, a infecção mediada por TAM está associada ao reconhecimento indireto do DENV no qual o ligante de TAM, Gas6, atua como uma proteína intermediária para interação entre o ligante e os resíduos de PtdSer presentes nos  vírions. Essas duas possibilidades de reconhecimento viral, via TIM e TAM, revelam como DENV utiliza esses receptores para burlar a via de eliminação de células apoptóticas, passando a utilizá-los como fatores para sua entrada na célula hospedeira. Inibidores desses receptores representam uma classe promissora de compostos anti-virais.

  

Referência

Meertens L, Carnec X, Lecoin MP, Ramdasi R, Guivel-Benhassine F, Lew E, Lemke G, Schwartz O, Amara A. The TIM and TAM families of phosphatidylserine receptors mediate dengue virus entry. Cell Host Microbe. 2012 Oct 18;12(4):544-57.

 

Nobel para os G protein-coupled receptors

Colegas,

hoje foi anunciado os vencedores do prêmio Nobel de química. Foram agraciados os Drs. Robert Lefkowitz (Duke) e Brian Kobilka (Stanford), pela descoberta dos mecanismos relacionados aos receptores acoplados a proteína G, altamente relevantes na resposta imune.

Li a notícia na Folha Ciência (http://www1.folha.uol.com.br/ciencia/1167111-se-voce-esta-realmente-interessado-em-algo-apenas-continue-trabalhando-nisso-diz-nobel.shtml), que extraiu alguns trechos da entrevista que foi publicada no site do Nobel (http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/kobilka-interview.html).

A declaração de Kobilka na entrevista que mais me chamou atenção foi esta abaixo, traduzida pela Folha:

Sobre a competição na academia, disse que "quando você tem um objetivo, você obviamente quer ser o primeiro. Cientistas, às vezes, são tão competitivos quanto atletas. Mas você não pode se preocupar muito com isso, ou isso irá te distrair do seu objetivo. Mas se você está realmente interessado em algo, apenas continue trabalhando nisso".

Pouco conhecedor que ainda sou da comunidade acadêmica, diria que tal declaração poderia render ao pesquisador um outro Nobel: o da Paz...

Abraços,

Tiago.