Post de Ricardo Khouri
Mais uma vez, os laços científicos estabelecidos entre o excelente imunologista Dr. Alan Sher e pesquisadores brasileiros trouxeram bons frutos (veja post). Recentemente, a Dra. Lis Antonelli, após um período de dois anos como Visiting Fellow no NIAID Laboratory of Parasitic Diseases, publicou um interessante trabalho sobre o papel dos IFNs do Tipo I (IFN-alfa/beta) endógenos no modelo experimental murino infectado com Mycobacterium (M.) tuberculosis in vivo (Intranasal Poly-IC treatment exacerbates tuberculosis in mice through the pulmonary recruitment of a pathogen-permissive monocyte/macrophage population. J Clin Invest. 2010).
Depois de algumas décadas sendo descritos simplesmente como citocinas antivirais, os IFNs do tipo I (IFN-alpha/beta) ganharam, nos últimos anos, uma atenção considerável como imunomoduladores em doenças infecciosas causadas por agentes como bactérias, fungos e protozoários. No entanto, não há na literatura nenhum papel protetor ou deletério estabelecido nos diferentes modelos experimentais usados para estudar tais doenças infecciosas, apresentando frequentemente efeitos contrastantes quando usados em diferentes doses e/ou regimes de tratamento.
No estudo realizado por Antonelli et al., camundongos selvagens C57BL/6 foram expostos a concentrações baixas de M. tuberculosis (H37Rv), através de aerosois, e foram tratados por quatro semanas com doses intranasais de Poli ICLC (Poli I:C associado a poli-L-lisina e carboximetilcelulose). O uso de Poli IC associado a poli-L-lisina e carboximetilcelulose prolonga a indução de IFNs do Tipo I in vivo. O tratamento foi iniciado nos grupos animais no primeiro dia (fase aguda) ou no quarto mês após a infecção (fase crônica) e foi capaz de induzir altas concentrações de IFNs do tipo I nos pulmões dos camundongos. O uso do Poli ICLC na fase aguda exacerbou a infecção em 2-log e induziu extensas áreas de necrose nos orgãos pulmonares dos animais. O uso do Poli ICLC na fase crônica da infecção determinou a morte dos animais já no dia 17 após inicio do tratamento. Estes efeitos deletérios não foram observados quando camundongos C57BL/6 depletados do receptor para IFN do tipo I (ifnabr) infectados com M. tuberculosis foram tratados com Poli ICLC.
Interessante, o efeito maléfico do Poli ICLC não estava associado a uma redução na resposta imune do tipo Th1 entre os camundongos tratados ou não. Em ambos os grupos dos camundongos infectados foram detectados as mesmas quantidades de células CD4+CD44+ e CD4+T-bet+ no infiltrado pulmonar e a mesma capacidade dessas células produzirem IFN-gama/TNF-alfa após estimulo in vitro.
O papel prejudicial dos IFNs do tipo I foi explicado pelo recrutamento preferencial de uma população macrofágica (CD11b+Gr1int) permissiva a infecção por M. tuberculosis. Antonelli et al., mostraram que a indução da expressão de grandes quantidades da quimiocina CCL2 após o tratamento com Poli ICLC atraía os macrófagos CD11b+Gr1int para o sítio da infecção. Ademais, a permissividade dessas células foi exacerbada pelo tratamento com IFNs do tipo I exógeno in vitro reduzindo a expressão de MHC II e aumentando significativamente a carga parasitária nestes macrófagos.
De acordo com os resultados apresentados neste trabalho, os efeitos deletérios dos IFNs do tipo I, já foram mostrados anteriomente no modelo experimental de leishmaniose humana. Nosso grupo demonstrou que o IFN-beta exógeno era capaz de induzir um aumento significante da carga parasitária dos macrófagos infectados in vitro (Khouri et al., 2009; www.jimmunol.org/cgi/doi/10.4049/jimmunol.0802860). Este aumento foi reflexo da redução na geração de superóxido pelos macrófagos tratados, causado pelo aumento da indução da enzima antioxidante superóxido dismutase 1 (SOD1).
Assim, a inibição da atividade leishmanicida e bactericida de macrófagos humanos in vitro revela uma semelhança notável do IFN tipo I com o TGF-β, a principal citocina responsável pela desativação de macrófagos. Dessa maneira, os resultados deste trabalho alertam para o uso de adjuvantes para potencialização dos efeitos protetores de vacinas contra microorganismos intracelulares. Como sabemos, muitos dos adjuvantes, assim como o Poli ICLC, utilizam os PRRs (Pathogens Recognition Receptors) para induzir sua ação imunomoduladora e produzir entre muitos fatores, IFNs do tipo I (veja o post Janeway e os PRRs).
Khouri:
ResponderExcluirAqui vão meus parabéns a Lis, Tony e ao grupo pelo lindo trabalho. Estou orgulhoso de ter participado dos primórdios da idéia (há mais de uma década atrás) de que os IFNs do tipo I também estariam envolvidos em outros tipos de infeccção e não apenas viral: créditos ao Dr. Johan Van Weyenbergh, um dos pioneiros no tópico no Brasil.