Qual a relação entre metabolismo e a resposta imunológica?

Para muitos estudiosos, o metabolismo é visto simplesmente como uma maneira de estocar energia por meio do catabolismo ou ainda, através de vias anabólicas, gerar macromoléculas necessárias ao crescimento e manutenção da viabilidade celular. A elucidação de vias metabólicas permitiu uma nova compreensão de distúrbios nos quais há óbvias disfunções no metabolismo, como aterosclerose e diabetes. Porém, alterações na regulação metabólica são agora vistas de grande importância também, em outras doenças como distúrbios que envolvem condições inflamatórias. Dessa forma, o entendimento da dinâmica inter-relação entre a maquinaria metabólica e a sinalização celular tem surgido como foco no estudo de distúrbios metabólicos, câncer e, mais recentemente, no estudo da resposta imune.

Em meados de 1920, o bioquímico alemão Otto Warburg propos que uma desregulação metabólica é uma especial característica de células cancerígenas. Em seus estudos, utilizando tecidos saudáveis e tumorais, ele percebeu que sob baixas concentrações de oxigênio ambos os tecidos induzem a formação de altas taxas de lactato, uma vez que a glicose, como substrato energético, não pode prosseguir através dos demais passos de sua oxidação (ciclo de Krebs e cadeia respiratória) na ausência de oxigênio. Em tensões normais de oxigênio, ele observou que tecidos saudáveis apresentaram uma esperada redução na produção de lactato e, surpreendentemente, os tecidos tumorais mantiveram um alto consumo de glicose, com alta produção de lactato. Este efeito, no qual as células, mesmo sob condições normais de oxigênio, produzem altas concentrações de lactato, passou a ser denominado como “efeito Warburg” ou glicólise aeróbica.

Mas qual seria a relação entre todo este “palavriado” bioquímico e o sistema imunológico? Recentes estudos estão demonstrando uma estreita relação entre os processos metabólicos e a modulação da resposta imune mediada por células do sistema imune.  Desde a descrição dos efeitos celulares demonstrados por Warburg foram escassos os trabalhos investigaram o perfil metabólico das células do sistema imunológico. Dentre eles, o estudo pioneiro de Oren e cols.

Recentemente, três elegantes trabalhos que abordaram o tema são dignos de destaque. No primeiro deles, as mesmas mudanças no padrão metabólico observadas por Warburg em células tumorais foram descritas em células T, macrófagos e células dendríticas. Particularmente, Krawcsyk e et al., 2010, demonstraram que a incubação de células dendríticas (diferenciadas in vitro) com LPS propicia um aumento no consumo de glicose, aumento na formação de lactato e redução no consumo de oxigênio. Além disso, estas alterações também refletiram no aumento da molécula co-estimulatória CD86 indicando uma modulação funcional destas células.

No segundo trabalho, Shi e colaboradores descreveram uma importante participação do fator de transcrição induzido por hipóxia-1α (HIF-1α), o qual parece ser um dos mediadores das mudanças no perfil metabólico das células inflamatórias e também de células tumorais. HIF, é um complexo proteico heterodimérico que regula a expressão de muitos genes, inclusive de enzimas que participam da via glicolítica, em resposta à mudanças na disponibilidade de oxigênio. Os autores demonstraram que células do padrão Th17 e Treg possuem marcada diferença em sua atividade glicolítica e que estas diferenças estão sob o controle de HIF. A diferenciação dessas subpopulações (Th17 ou Treg) também demonstrou ser modulada por esse fator de transcrição. Por fim e, o grupo irlandês do professor Luke O'Neill descreveu que o succinato (succinato? Sim, succinato, aquele pequeno ácido dicarboxílico com 4 átomos de carbono, intermediário metabólico no ciclo de Krebs e substrato da cadeia respiratória) modula as funções de HIF-1α que se reflete na síntese de IL-1β por macrófagos. Trabalho recentemente discutido no Journal Club aqui em Ribeirão Preto.

Assim, o metabolismo tem surgido como um importante tópico nas pesquisas biomédicas. Alterações metabólicas que ocorrem, não só em doenças metabólicas e câncer, mas também durante a inflamação, podem permitir o maior entendimento sobre a patogênese de tais doenças e desvendar novos alvos para terapia. Além disso, parecem existir uma série de alterações metabólicas que são comuns tanto à células inflamatórias, quanto à células tumorais indicando que, terapias visandos alvos em comum poderiam ser utilizados no tratamento de ambos os distúrbios. Outro importante aspecto que está mudando, é a visão de que os ácidos orgânicos que fazem parte do ciclo de Krebs atuam somente como intermediários metabólicos. A descoberta de novas funções para intermediários metabólicos, como por exemplo, succinato, confirma ainda mais o papel do metabolismo na modulação da resposta imune.

Post de André Luis Lopes Saraiva

Doutorando do Laboratório de Inflamação e Dor (LID) – FMRP/USP

Referências

Krawczyk, CM, et al. Toll-like receptor-induced changes in glycolytic metabolism regulate dendritic cell activation. Blood, vol. 115, 4742-4749, 2010.

Oren, P. et al. Metabolic patterns in three types of phagocytizing cells. J. Cell Biol., vol. 17, 487-501, 1963.

Shi, L.Z. et al. HIF1α-dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of Th17 and Treg cells. JEM. vol. 7, 1367-1376, 2011.

Tannahill, GM, et al. Succinate is na inflammatory signal that induces IL-1β through HIF-1α. Nature, vol. 496, 238-242, 2013.

CD52-Siglec-10, mais uma forma de inibir a resposta de células T

Num recente trabalho publicado online na revista Nature Immunology (1), o grupo de pesquisa liderado pelo Leonard Harrison, da Australia, descreve um novo marcador de células T reguladoras. Os autores geraram múltiplos clones de células T CD4 humanas específicas para GAD65 e descobriram que uma minoria de esses clones ativados teve atividade supressora na ausência de contato célula-célula, o que não podia ser atribuída a fatores supressores solúveis já conhecidos. Incluindo o fenótipo CD4+Cd25+Foxp3+. A atividade supressora foi atribuída á produção de CD52 solúvel, que se liga em Siglec-10.

Os autores marcaram células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de doadores saudáveis, com CFSE e incubaram essas células durante 7d com GAD65, e então, classificaram as células T que tinham dividido (CFSEdim), fazendo diferentes “gates”, correspondentes às frações do 5%, 10% ou 20% que mais expressavam ou o restante 80% com a menor expressão do CD52, dentro das células T CD4 + que não dividiram. Assim, separaram por “sorting”, diferentes clones com atividade supressora antígeno-específica de GAD65, 24 deles, de um total de 329, apresentando alta expressão de CD52 (Figura).

Essas células suprimiram a resposta proliferativa de células TCD4 autólogas específicas para TT que haviam sido previamente geradas a partir de um ensaio de proliferação com o TT e posterior sorting das células que respondiam. As células CD4+CD52hi específicas para GAD65 também produzem IL-17 em resposta a estimulação antigênica, e possuem uma baixa expressão de CD25, Foxp3 e CTLA4 que não é diferente daquela observada nas células CD4+CD52lo, mas expressam mais IL-17R, GITR, CD127 e CD24.

Por outro lado, as células CD4+CD45RA+D25+(rTreg) e CD4+CD45RO+D25+ (aTreg), não diferem quanto a sua expressão de CD52, quando comparadas às células CD4 naives ou ativadas. Além disso, o pre-tratamento com anticorpos anti-CD25 não prejudicou a geração das células supressoras CD4+CD52hi. Ainda, a análise de metilacão da região promotora do gene de Foxp3, mostrou diferenças importantes entre estas células e as rTreg

Essas células poderiam estar implicadas na patogênese da diabetes, como já tinhas ido sugerido previamente  pelos autores (2), e confirmado por experimentos do presente trabalho, onde PBMC de pacientes com DM tipo 1 mas (não com DM tipo 2), apresentam deficiência nesta população de células. Ainda, a injeção intravenosa de células CD45+CD52hi retrasa o desenvolvimento de diabetes em um modelo de camundongos RIP.B7/NOD.SCID, que expressam constitutivamente CD80 nas células beta pancreáticas. Não assim a transferência de células depletadas de CD4+CD52hi, que acelerou o desenvolvimento da doença. E este fenótipo se repete em camundongos NOD irradiados que receberam as mesmas células.

Experimentos posteriores mostraram que é o CD52 solúvel (e não o contato entre as células supressoras e as efetoras), que inibe a ativação de células T, por inibir a fosforilação de ZAp70 e lck, proteínas chave do complexo TCR. O efeito é dependente do Siglec-10, uma vez que o tratamento prévio com anticorpos específicos para este receptor inibe o efeito supressor do CD52 solúvel. Como também inibe esse efeito, a modificação estrutural dos carbo-hidratos presentes no CD52 (tratamento prévio do CD52 recombinante solúvel com PNGase ou neuraminidase) .

Neste caso as implicações terapêuticas tal vez sejam aprendidas de forma inversa, uma vez que já existe no mercado um medicamento especifico para inibir o CD52 (usado na terapia de LMC), o uso deste medicamento poderia levar ao desenvolvimento de doenças autoimune, o que de fato está demonstrado nos estudos aleatorizados com alemtuzumab (3). Por outro lado, a terapia com agonistas poderia ser promissória, em casos de DM de tipo 1 pelo menos...

Encontro Nacional dos Membros Afiliados da ABC: boas palestras que interessam a imunologistas.

Em agosto ocorrerá o 2º Encontro Nacional de Membros Afiliados da Academia Brasileira de Ciências no Laboratório Nacional de Computação Científica, em Petrópolis, no Rio de Janeiro. A programação vai abordar os seguintes temas: Integridade Científica, Internacionalização da Ciência Brasileira e o Desenvolvimento de CT&I na Amazônia.

O evento é aberto ao público, contemplará várias áreas de pesquisa mas especialmente contará com palestras que interessam diretamente aqueles que fazem pesquisas sobre o sistema imunológico. Abaixo o título de algumas palestras interessantes. 

• Sistema imune como mediador da interação mente-corpo/ Prof. Antônio Lúcio Teixeira (UFMG) 

• Criopreservação: estratégia para conservação de material genético e manutenção da capacidade reprodutiva. Profa. Carolina Lucci (UnB)

• Nanotecnologia aplicada à medicina: Avanços em diagnóstico e tratamento. Prof. 
Valtencir Zucolotto (USP) 

• Estabelecimento de biomarcador prognóstico e preditivo em câncer de pulmão
. Prof. Fabio Klamt (UFRGS) 

Vale a pena conferir mais detalhes em breve no site da ABC: www.abc.org.br

Modelos experimentais com camundongos não servem como modelo humano de doenças. Será mesmo?

Por Gabriel Shimizu Bassi (FMRP-USP)

Por décadas modelos murinos de experimentação foram utilizados para o estudo das doenças humanas. Mas um artigo publicado por Seok e colaboradores (2013), na PNAS, mostrou evidências de que o modelo murino atualmente utilizado é totalmente equivocado e impreciso para reproduzir doenças humanas, isso é, a resposta imune que encontramos no camundongo não se assemelha (nem um pouco) com a patofisiologia encontrada em humanos.

E o pior é que eles estavam certos, de certa forma.

No famigerado estudo, Seok e colaboradores compararam a expressão gênica de 5554 genes humanos em seus análogos murinos C57BL-6 em diversos modelos de inflamação. Na comparação entre humanos, as respostas genômicas encontradas após processos inflamatórios (tais como sepse, queimaduras, trauma, endotoxemia e pneumonias) tiveram alto nível de correlação, isso é, pacientes e indivíduos saudáveis dividem uma mesma resposta gênica. Porém, quando se comparou a resposta entre humanos e camundongos, a resposta gênica não se correlacionava. E a análise no banco de dados gênico GEO (Gene Expression Omnibus) não mostrou qualquer correlação das respostas gênicas inflamatórias entre humanos e animais, como sepse e endotoxemia (a correlação de Pearson - R² - nem chegou a 0.1 – isso é praticamente um evento aleatório). Além disso, das 5 vias gênicas humanas mais ativadas e suprimidas durante os processos inflamatório, nenhuma tinha qualquer semelhança com o modelo murino.

Isso mostra que o modelo experimental em camundongos é um indicador impreciso das condições inflamatórias humanas, e não reproduz as respostas gênicas (consequentemente as fisiológicas também) que encontramos em humanos. Apesar do dado indicar a aurora do apocalipse científico, temos de levar em conta alguns aspectos.

Esse não é o primeiro estudo a concluir que modelos animais são imprecisos em simular doenças humanas (Morgan et al., 2012; Taneja et al., 2012; Mullane e Williams, 2012), e provavelmente não será o último. Um exemplo é o uso de acetaminofeno (paracetamol). Algumas pessoas podem ingerir altas doses de acetaminofeno sem que haja efeitos colaterais, enquanto uma pequena quantidade em outras pode causar dano hepático (Craig et al., 2011, 2012). A resposta ao acetaminofeno também foi testada em diversas linhagens de camundongos. A linhagem CAST é praticamente imune ao dano hepático, enquanto a linhagem CBA sofre lesão hepática mesmo em doses baixas (Harril et al., 2009). Se os pesquisadores tivessem utilizado somente a linham CAST, concluir-se-ia que o acetaminofeno é extremamente seguro e livre de toxicidade. Se somente a CBA, conluir-se-ia o contrário. Então, o que podemos aplicar ao artigo de Seok e colaboradores?

1) Devemos levar em conta que o estudo em si analisa uma única area da imunologia, a resposta inflamatoria. 2) Além disso, foi investigado somente uma única linhagem de camundongos, a C57BL/6 (conhecidamente mais resistente a sepse que outras linhagens, tais como Balb e A/J). 3) Outro fator é que os camundongos são cossanguineos entre si, ao contrário dos humanos, sendo praticamente isogênicos. Isso significa que o modelo estudado é a representação de um único indivíduo, não se relaciona a um estudo populacional.

Portanto, várias linhagens de camundongos devem ser utilizadas para que tenhamos um modelo ideal de uma população humana de uma determinada patologia. Mas se tivermos de utilizar várias linhagens para demonstrar um único evento imune (neste caso a inflamação), teremos um gasto humano, material e temporal imenso. Levaríamos anos (décadas) para provar uma única via celular para então entrarmos em experimentos de Fase II. Logo, como alcançar esse “modelo humano ideal em camundongos” de um jeito simples, fácil e menos custoso?

1) Geneticistas do mundo todo produziram um painel de referencia denominado “Collaborative Cross”, misturando o componente genético de oito espécies fundadoras que deram origem a mais de 300 novas linhagens de camundongos, capturando quase 90% de todas as variações genéticas encontradas. Portanto, o Collaborative Cross pode ser utilizado para identificar as espécies de camundongos que mais se assemelham aos modelos de doenças humanas desejadas. 2) Outro método seria aumentar o rigor científico em relação as publicações lançadas. O Bernardo Franklin publicou um post sobre o assunto. Acredito que parte dos dados que levaram a essa paupérrima correlação pode ser devido a falhas estatísticas e outros erros metodológicos.

Em resumo, o artigo de Seok mostra especificamente que o camundongo C57BL-6 não é confiável para reproduzir uma resposta imune inflamatória humana, e que devemos focar em outros pontos antes de sistematizar a doença em si.    O próprio autor aponta nas conclusões que devemos focar mais no entendimento da fisiologia humana a tentar reproduzir processos patológicos humanos em animais. É um puxão de orelha, e bem dado, antes do início do apocalipse.

Interações sinápticas secundárias entre células T e a diferenciação de células T CD8+ protetoras

Uma resposta imune adaptativa eficaz baseia-se na capacidade dos linfócitos diferenciarem, exercer suas funções efetoras e gerar células de memória. A descrição do processo de ativação e diferenciação das células T, no entanto, foi inicialmente inferida através de imagens de secções de tecidos ou de estudos de células em cultura. Embora tais estudos tenham confirmado o papel importante das interações entre células T e células apresentadoras de antígeno (APCs), eles forneceram apenas imagens estáticas das interações celulares, não considerando questões como a migração celular ou a dinâmica de contato. Avanços na tecnologia da microscopia de dois fótons permitiram a observação direta da atividade, tempo, local e condições da diferenciação de células T considerando, a partir de então, a dinâmica das interações entre as células nos linfonodos (Ingulli et al, 1997; Norbury et al, 2002).

 Mempel e colaboradores (2004), utilizando a tecnologia da microscopia de dois fótons, caracterizaram pela primeira vez o priming de células T CD8⁺ in vivo como um processo constituído de três fases distintas. Uma primeira fase caracterizada por interações rápidas de células T com células dendríticas (DCs) e início da expressão de marcadores de ativação, como o CD69. Uma segunda fase foi verificada contatos prolongados entre células T-DCs e início da secreção de citocinas. Durante essa fase, há a formação de clusters de células T CD4⁺ que estariam em contato com uma mesma APC e a formação de sinapses entre elas, in vitro, (Sabatos et al, 2008). E por fim, na terceira fase, as células T reassumem um comportamento de alta motilidade, voltam a estabelecer breves contatos com DCs e começam a proliferar.

A fim de elucidar as implicações dessas interações, em trabalho publicado na Nature Immunology no início desse ano, Gerard e colaboradores (2013), mostraram a formação de clusters de células T ativadas nos linfonodos e forneceram evidências convincentes da formação de sinapses secundárias entre essas células, após a interação com DCs, como uma nova fase (independente de antígeno) no priming de células T. Essa fase foi considerada como sendo um período de diferenciação crítica (CDP – critical differentiation period), no qual interações mediadas pela molécula de adesão LFA-1, além daquelas entre células T e APCs, são essenciais para a diferenciação de células T CD8⁺.

Nesse trabalho foi demonstrado que a formação de clusters de células T é interrompida através da inibição de LFA-1 com anticorpo específico ou deleção genética da expressão de ICAM-1 em células T durante o CDP. Tal fato, além de comprometer a diferenciação dessas células, também altera o balanço entre células efetoras de vida curta (SLECs) e células efetoras precursoras de memória (MPECs). Embora o bloqueio de LFA-1 favoreça a diferenciação de MPECs, as mesmas apresentaram um defeito na transição de MPECs para células de memória central e, mais importante, conferiram uma menor proteção contra uma reinfecção com patógeno. A diferenciação de células T também se mostrou fracamente dependente de DCs e antígeno durante o CDP, corroborando as evidências anteriormente publicadas que sugerem que a apresentação antigênica é importante apenas em um período inicial do priming e que interações prolongadas com APCs não controlam a funcionalidade de respostas de células T CD8⁺ tanto in vitro, quanto in vivo (Kaech et al., 2001; van Stipdonk et al., 2001; Prlic et al, 2006).

Embora a formação de sinapses entre células T CD4⁺ já tenha sido descrita in vitro (Sabatos et al., 2008), Gerard e colaboradores demonstraram que a diferenciação de linfócitos TCD8⁺ estão além da sua interação com as APCs. Foi demonstrado que existe um período crítico durante a diferenciação das TCD8⁺ que requer a interação com linfócitos T. Essa interação célula T - célula T é fundamental para geração de células TCD8+ de memória. Ainda, foi observado in vivo, a existência da secreção de IFN-g localizada nas regiões de contato entre as células T. Tanto o bloqueio de LFA-1, quanto de IFN-g durante o CDP resultam na inibição da diferenciação de células de memória com menor produção de IFN-g após uma re-estimulação. De maneira geral, o trabalho sugere que os contatos sinápticos entre as células T durante o CDP aumentam a expansão e diferenciação das células T CD8⁺ e que essa comunicação direta permite que, coletivamente, as células respondam e controlem o tamanho do repertório efetor e de memória.

Post de Luciana Chain Veronez e Flávia Alexandra Guerrero (FMRP-IBA).

Ainda dá tempo! As inscrições do curso de inverno foram prorrogadas para dia 24/05

Assine a DORA e ajude a resgatar o brilho da ciência

Reproduzo abaixo o texto da San Francisco Declaration on Research Assessment (DORA), publicado hoje. Trata-se de reação da Sociedade Americana de Biologia Celular (ASCB, na sigla em inglês) e de um grupo de editores de periódicos científicos ao uso abusivo do fator de impacto na avaliação da produção acadêmica. 

O momento não poderia ser mais oportuno, tendo em vista o belo post de ontem do João Daher sobre o fechamento do laboratório da Polly Matzinger e os comentários que se seguiram, assim como textos anteriores recentes que trataram do tema da qualidade na produção científica (aqui e aqui).

Espero que tal declaração ajude a resgatar o brilho nos olhos de tantos cientistas massacrados que tenho visto por aqui. A impressão que tenho é aquela curiosidade nata, que deveria ser presente e borbulhante em quem "faz ciência", está abafada nessa geração que está sendo formada sob a pressão dos critérios de avaliação de seus orientadores. Como disse Adriana Bonomo em comentário no post de ontem, "critérios que esvaziam e não formam os novos de maneira sólida". 

E acaba ficando tudo tão boring (peço perdão pelo anglicismo): todo mundo estudando o mesmo tema e publicando sobre o mesmo assunto, over and over again, como escreveu o Bruce Alberts em editorial de hoje da Science:

Such metrics further block innovation because they encourage scientists to work in areas of science that are already highly populated, as it is only in these fields that large numbers of scientists can be expected to reference one's work, no matter how outstanding.

E aí, vamos todos assinar? 


San Francisco Declaration on Research Assessment

Putting science into the assessment of research

There is a pressing need to improve the ways in which the output of scientific research is evaluated by funding agencies, academic institutions, and other parties.

To address this issue, a group of editors and publishers of scholarly journals met during the Annual Meeting of The American Society for Cell Biology (ASCB) in San Francisco, CA, on December 16, 2012. The group developed a set of recommendations, referred to as the San Francisco Declaration on Research Assessment. We invite interested parties across all scientific disciplines to indicate their support by adding their names to this Declaration.

The outputs from scientific research are many and varied, including: research articles reporting new knowledge, data, reagents, and software; intellectual property; and highly trained young scientists. Funding agencies, institutions that employ scientists, and scientists themselves, all have a desire, and need, to assess the quality and impact of scientific outputs. It is thus imperative that scientific output is measured accurately and evaluated wisely.

The Journal Impact Factor is frequently used as the primary parameter with which to compare the scientific output of individuals and institutions. The Journal Impact Factor, as calculated by Thomson Reuters, was originally created as a tool to help librarians identify journals to purchase, not as a measure of the scientific quality of research in an article. With that in mind, it is critical to understand that the Journal Impact Factor has a number of well-documented deficiencies as a tool for research assessment. These limitations include: A) citation distributions within journals are highly skewed [1–3]; B) the properties of the Journal Impact Factor are field-specific: it is a composite of multiple, highly diverse article types, including primary research papers and reviews [1, 4]; C) Journal Impact Factors can be manipulated (or "gamed") by editorial policy [5]; and D) data used to calculate the Journal Impact Factors are neither transparent nor openly available to the public [4, 6, 7].

Below we make a number of recommendations for improving the way in which the quality of research output is evaluated. Outputs other than research articles will grow in importance in assessing research effectiveness in the future, but the peer-reviewed research paper will remain a central research output that informs research assessment. Our recommendations therefore focus primarily on practices relating to research articles published in peer-reviewed journals but can and should be extended by recognizing additional products, such as datasets, as important research outputs. These recommendations are aimed at funding agencies, academic institutions, journals, organizations that supply metrics, and individual researchers.

A number of themes run through these recommendations:

• the need to eliminate the use of journal-based metrics, such as Journal Impact Factors, in funding, appointment, and promotion considerations;
• the need to assess research on its own merits rather than on the basis of the journal in which the research is published; and
• the need to capitalize on the opportunities provided by online publication (such as relaxing unnecessary limits on the number of words, figures, and references in articles, and exploring new indicators of significance and impact).

We recognize that many funding agencies, institutions, publishers, and researchers are already encouraging improved practices in research assessment. Such steps are beginning to increase the momentum toward more sophisticated and meaningful approaches to research evaluation that can now be built upon and adopted by all of the key constituencies involved.
The signatories of the San Francisco Declaration on Research Assessment support the adoption of the following practices in research assessment.

General Recommendation

1. Do not use journal-based metrics, such as Journal Impact Factors, as a surrogate measure of the quality of individual research articles, to assess an individual scientist's contributions, or in hiring, promotion, or funding decisions.

For funding agencies

2. Be explicit about the criteria used in evaluating the scientific productivity of grant applicants and clearly highlight, especially for early-stage investigators, that the scientific content of a paper is much more important than publication metrics or the identity of the journal in which it was published.

3. For the purposes of research assessment, consider the value and impact of all research outputs (including datasets and software) in addition to research publications, and consider a broad range of impact measures including qualitative indicators of research impact, such as influence on policy and practice.

For institutions

4. Be explicit about the criteria used to reach hiring, tenure, and promotion decisions, clearly highlighting, especially for early-stage investigators, that the scientific content of a paper is much more important than publication metrics or the identity of the journal in which it was published.

5. For the purposes of research assessment, consider the value and impact of all research outputs (including datasets and software) in addition to research publications, and consider a broad range of impact measures including qualitative indicators of research impact, such as influence on policy and practice.

For publishers

6. Greatly reduce emphasis on the journal impact factor as a promotional tool, ideally by ceasing to promote the impact factor or by presenting the metric in the context of a variety of journal-based metrics (e.g., 5-year impact factor, EigenFactor [8], SCImago [9], h-index, editorial and publication times, etc.) that provide a richer view of journal performance.

7. Make available a range of article-level metrics to encourage a shift toward assessment based on the scientific content of an article rather than publication metrics of the journal in which it was published.

8. Encourage responsible authorship practices and the provision of information about the specific contributions of each author.

9. Whether a journal is open-access or subscription-based, remove all reuse limitations on reference lists in research articles and make them available under the Creative Commons Public Domain Dedication [10].

10. Remove or reduce the constraints on the number of references in research articles, and, where appropriate, mandate the citation of primary literature in favor of reviews in order to give credit to the group(s) who first reported a finding.

For organizations that supply metrics

11. Be open and transparent by providing data and methods used to calculate all metrics.

12. Provide the data under a licence that allows unrestricted reuse, and provide computational access to data, where possible.

13. Be clear that inappropriate manipulation of metrics will not be tolerated; be explicit about what constitutes inappropriate manipulation and what measures will be taken to combat this.

14. Account for the variation in article types (e.g., reviews versus research articles), and in different subject areas when metrics are used, aggregated, or compared.

For researchers

15. When involved in committees making decisions about funding, hiring, tenure, or promotion, make assessments based on scientific content rather than publication metrics.

16. Wherever appropriate, cite primary literature in which observations are first reported rather than reviews in order to give credit where credit is due.

17. Use a range of article metrics and indicators on personal/supporting statements, as evidence of the impact of individual published articles and other research outputs [11].

18. Challenge research assessment practices that rely inappropriately on Journal Impact Factors and promote and teach best practice that focuses on the value and influence of specific research outputs.

References

1. Adler, R., Ewing, J., and Taylor, P. (2008) Citation statistics. A report from the International Mathematical Union. www.mathunion.org/publications/report/citationstatistics0
2. Seglen, P.O. (1997) Why the impact factor of journals should not be used for evaluating research. BMJ 314, 498–502.
3. Editorial (2005). Not so deep impact. Nature 435, 1003–1004.
4. Vanclay, J.K. (2012) Impact Factor: Outdated artefact or stepping-stone to journal certification. Scientometrics 92, 211–238.
5. The PLoS Medicine Editors (2006). The impact factor game. PLoS Med 3(6): e291 doi:10.1371/journal.pmed.0030291.
6. Rossner, M., Van Epps, H., Hill, E. (2007). Show me the data. J. Cell Biol. 179, 1091–1092.
7. Rossner M., Van Epps H., and Hill E. (2008). Irreproducible results: A response to Thomson Scientific. J. Cell Biol. 180, 254–255.
8. http://www.eigenfactor.org/
9. http://www.scimagojr.com/
10. http://opencitations.wordpress.com/2013/01/03/open-letter-to-publishers
11. http://altmetrics.org/tools/

O que acontecerá com a Imunologia quando o último Imunologista morrer?

Este post é do meu querido amigo João Daher, que testemunhou este pedacinho de história.

Há três semanas, a direção científica do NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases), parte dos National Institutes of Health, fechou o laboratório de Polly Matzinger. Mesmo quem não sabe muita imunologia já ouviu falar do famoso Danger model. Então, sim, estou falando dessa Polly Matzinger. Muitos outros laboratórios considerados improdutivos estão sendo fechados, num momento em que a demanda é grande, o dinheiro é pouco (mesmo nos USA) e a pressão é muita. Impressiona a falta de mobilização da comunidade científica para proteger seus integrantes. Talvez, em tempos de grande concorrência, nos falte um senso de comunidade.

 

Com a aposentadoria “forçada” da Polly, a sensação é que um pouco da Imunologia morre. Parece paradoxal dizer isso num momento em que há tanta gente fazendo Imunologia, tanto artigo sendo publicado. Eu me pergunto o que fazer com tanta informação. A Imunologia, que se beneficiou tanto da discussão conceitual, de gente brilhante com visões opostas, propondo diferentes modelos para explicar as mesmas observações, parece ter se esquecido da própria história. Agora, é o volume de informação o que importa. Quanto mais melhor. Uma coisa bem americana... Quem vai fazer sentido disso tudo?

Morre também o modelo do imunologista que sabe Imunologia. Que consegue pensar nos diversos aspectos do sistema imunológico de forma crítica – não somente daquela específica molécula no qual se está interessado (aka pseudo-imunologista).  Uma amiga que fez doutorado em Yale, uma vez me contou que lá, no início do curso, os alunos são introduzidos ao corpo docente e que cada um dos professores tem alguns minutos para falar livremente sobre os seus interesses em pesquisa. Quando chegou a vez do Janeway, ele levantou e disse:

“oi, meu nome é Charlie Janeway, e eu estou interessado em entender como o sistema imunológico funciona”. Polly Matzinger certamente é alguém interessada em entender como o sistema imunológico funciona. Não tem muitos como ela por aí. Polly e Janeway são também um grande exemplo de como visões opostas sobre um mesmo tema, discussão, enriquecem a Imunologia.

O fechamento do laboratório da Polly não teve a repercussão que achei que fosse ter, mesmo dentro do NIH.  É temerário que tenhamos chegado a um modelo de produtividade baseado exclusivamente no número de artigos que fulano publicou no último ano. Que não se dê o valor para aqueles poucos que são capazes de balançar as bases de uma ciência propondo algo realmente novo. O problema é que isso – genialidade – não é algo que se possa medir pelo número de artigos que o fulano publica. É também temerário que tenhamos chegado a um modelo em que discutir, contestar e  especialmente publicar dados que contradizem a literatura tenha se tornado impraticável (vide recente editorial no grupo Nature sobre o assunto). Para onde vamos, não sei.

Arturo Casadevall, outro grande, sempre diz que nós cientistas devemos cuidar muito bem dos nossos concorrentes, porque no fundo eles são os únicos que se importam com o que a gente faz. Não vou mentir, dá um certo alívio saber que a próxima vez que eu der um seminário no NIH, Polly não estará lá para me torturar. Mas dá também uma certa tristeza porque é gente como ela que mantém a chama da Imunologia viva.

Joao Monteiro

Postdoctoral fellow

Laboratory of Systems Biology

NIAID/NIH