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domingo, 19 de maio de 2013

Interações sinápticas secundárias entre células T e a diferenciação de células T CD8+ protetoras



Uma resposta imune adaptativa eficaz baseia-se na capacidade dos linfócitos diferenciarem, exercer suas funções efetoras e gerar células de memória. A descrição do processo de ativação e diferenciação das células T, no entanto, foi inicialmente inferida através de imagens de secções de tecidos ou de estudos de células em cultura. Embora tais estudos tenham confirmado o papel importante das interações entre células T e células apresentadoras de antígeno (APCs), eles forneceram apenas imagens estáticas das interações celulares, não considerando questões como a migração celular ou a dinâmica de contato. Avanços na tecnologia da microscopia de dois fótons permitiram a observação direta da atividade, tempo, local e condições da diferenciação de células T considerando, a partir de então, a dinâmica das interações entre as células nos linfonodos (Ingulli et al, 1997; Norbury et al, 2002).
 Mempel e colaboradores (2004), utilizando a tecnologia da microscopia de dois fótons, caracterizaram pela primeira vez o priming de células T CD8+ in vivo como um processo constituído de três fases distintas. Uma primeira fase caracterizada por interações rápidas de células T com células dendríticas (DCs) e início da expressão de marcadores de ativação, como o CD69. Uma segunda fase foi verificada contatos prolongados entre células T-DCs e início da secreção de citocinas. Durante essa fase, há a formação de clusters de células T CD4+ que estariam em contato com uma mesma APC e a formação de sinapses entre elas, in vitro, (Sabatos et al, 2008). E por fim, na terceira fase, as células T reassumem um comportamento de alta motilidade, voltam a estabelecer breves contatos com DCs e começam a proliferar.
A fim de elucidar as implicações dessas interações, em trabalho publicado na Nature Immunology no início desse ano, Gerard e colaboradores (2013), mostraram a formação de clusters de células T ativadas nos linfonodos e forneceram evidências convincentes da formação de sinapses secundárias entre essas células, após a interação com DCs, como uma nova fase (independente de antígeno) no priming de células T. Essa fase foi considerada como sendo um período de diferenciação crítica (CDP – critical differentiation period), no qual interações mediadas pela molécula de adesão LFA-1, além daquelas entre células T e APCs, são essenciais para a diferenciação de células T CD8+.
Nesse trabalho foi demonstrado que a formação de clusters de células T é interrompida através da inibição de LFA-1 com anticorpo específico ou deleção genética da expressão de ICAM-1 em células T durante o CDP. Tal fato, além de comprometer a diferenciação dessas células, também altera o balanço entre células efetoras de vida curta (SLECs) e células efetoras precursoras de memória (MPECs). Embora o bloqueio de LFA-1 favoreça a diferenciação de MPECs, as mesmas apresentaram um defeito na transição de MPECs para células de memória central e, mais importante, conferiram uma menor proteção contra uma reinfecção com patógeno. A diferenciação de células T também se mostrou fracamente dependente de DCs e antígeno durante o CDP, corroborando as evidências anteriormente publicadas que sugerem que a apresentação antigênica é importante apenas em um período inicial do priming e que interações prolongadas com APCs não controlam a funcionalidade de respostas de células T CD8+ tanto in vitro, quanto in vivo (Kaech et al., 2001; van Stipdonk et al., 2001; Prlic et al, 2006).
Embora a formação de sinapses entre células T CD4+ já tenha sido descrita in vitro (Sabatos et al., 2008), Gerard e colaboradores demonstraram que a diferenciação de linfócitos TCD8+ estão além da sua interação com as APCs. Foi demonstrado que existe um período crítico durante a diferenciação das TCD8+ que requer a interação com linfócitos T. Essa interação célula T - célula T é fundamental para geração de células TCD8+ de memória. Ainda, foi observado in vivo, a existência da secreção de IFN-g localizada nas regiões de contato entre as células T. Tanto o bloqueio de LFA-1, quanto de IFN-g durante o CDP resultam na inibição da diferenciação de células de memória com menor produção de IFN-g após uma re-estimulação. De maneira geral, o trabalho sugere que os contatos sinápticos entre as células T durante o CDP aumentam a expansão e diferenciação das células T CD8+ e que essa comunicação direta permite que, coletivamente, as células respondam e controlem o tamanho do repertório efetor e de memória.

Post de Luciana Chain Veronez e Flávia Alexandra Guerrero (FMRP-IBA).

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