Discutir Imunologia e Ciência pode ajudar na educação de jovens em escolas de ensino médio? O Projeto Imunologia nas Escolas segue adiante!

No ano passado, postei no nosso Blog da SBI um pouco sobre a experiência educacional que estamos desenvolvendo com o Projeto Imunlogia nas Escolas, dentro da Plataforma de Ensino e Interação com a Sociedade do Instituto de Investigação em Imunologia do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (iii-INCT).

O ano de 2010 foi um ano de experimento piloto. Desenvolvemos atividades mensais – teóricas e práticas - sobre ciência e temas de imunologia, com uma turma do segundo ano do ensino médio da Escola Estadual Romeu de Moraes, na Lapa, em São Paulo. Terminamos com um debate sobre AIDS/HIV aberto para toda a escola e familiares dos alunos, com 3 pesquisadores do iii que trabalham na área, Aluísio Segurado, Edecio Cunha Neto e Esper Kallas. Foi um sucesso!

O saldo geral do projeto foi muito positivo e, em 2001, começamos a trabalhar com as 4 turmas do primeiro ano do ensino médio da mesma escola. Desta vez, vamos, também, envolver alunos que participaram do projeto no ano passado, como monitores das novas turmas e, no segundo semestre, queremos abrir espaço para atividades de pré-iniciação científica para os alunos interessados.

O desafio, agora, é bem maior e queremos recrutar mais alunos de pós-graduação, pós-docs e pesquisadores para participar do projeto.
Se você mora em São Paulo, abra uma brecha na sua agenda e venha participar com a gente! (mande um email: vecoelho@usp.br) Se tem interesse em começar sua própria experiência do Projeto Imunologia nas Escolas, na sua cidade, teremos o maior prazer em compartilhar com você nossa experiência.

Acreditamos que experiências como essas podem trazer uma contribuição importante para uma educação criativa e instigante de nossos jovens (e também dos nossos futuros pesquisadores). O nosso projeto ainda é uma semente. Mas, imagine se experiências desta natureza começam a se multiplicar pelo Brasil afora! Talvez não estejamos tão longe assim... Experiências maiores de educação e ciência já estão acontecendo no Brasil (confira a entrevista do Miguel Nicolelis na revista Brasileiros no mês passado:

http://www.revistabrasileiros.com.br/edicoes/45/textos/1482/).

Vivendo a nossa pequena experiência, pensando sobre as grandes experiências das escolas ligadas ao Instituto de Neurociência do grupo do Nicolelis, e na perspectiva de sonhos maiores com a “Cidade do Cérebro”, por que não pensar um Brasil onde a ciência pode realmente ajudar a transformar a educação das crianças e jovens? Imagine se cada universidade no Brasil construísse pelo menos uma escola para instigar curiosidades e compartilhar saberes com nossas crianças e adolescentes? A Imunologia tem tudo para dar uma boa contribuição neste desafio!

Veja os depoimentos de dois de nossos alunos de pós-graduação envolvidos no Projeto Imunologia nas Escolas:


Por Karine Marafigo De Amicis
Aluna de mestrado
Laboratório de Imunologia
InCor - FMUSP

“Sempre gostei de dar aulas, quando eu era pequena fazia o papel da professora nas brincadeiras, mas nunca pensei que isso pudesse virar uma paixão! Como aluna de Mestrado do iii eu tenho a oportunidade de participar do projeto "Imunologia nas Escolas" dando aulas de Imunologia e de ciência para alunos de uma escola pública. É uma experiência muito gratificante porque eu sinto que passando o conhecimento adquirido no Mestrado e na vida eu posso contribuir para a formação de jovens mais pensantes e mais preocupados com o futuro da própria vida e da coletividade. A experiência também me faz sentir que o meu trabalho é muito importante, mais do que eu podia imaginar.

Uma das coisas que mais me fizeram refletir sobre a importância do nosso projeto é a de despertar neles a idéia de que ninguém é um saco vazio, aonde pessoas ou professores chegam e depositam coisas ou idéias e eles têm que aceitar aquilo como se fosse uma verdade absoluta. O despertar da curiosidade, da iniciativa da pergunta, da dúvida é muito importante...Precisamos saber o que o aluno já tem de conhecimento sobre o assunto e aprendemos a relacionar isso com o que está sendo discutido na aula. Cada aula é um novo desafio, tanto para nós do grupo de trabalho do projeto quanto para os alunos. Esse desafio nos motiva e nos faz trabalhar com mais empenho a cada atividade!

Eu, como aluna de pós-graduação, devo dizer que é uma das experiências mais importantes deste tempo que tenho como aluna do iii. É um projeto paralelo, fora do meu projeto científico, que eu tenho o maior prazer de dedicar tempo e esforço porque a cada aula eu posso perceber a transformação na forma de pensar desses alunos. Especialmente porque a sociedade de hoje, principalmente a escola, impõe os pensamentos e o conhecimento como se tudo fosse estático, e nós cientistas sabemos que não é!

Sabemos que o conhecimento está integralmente em transformação, que é um quebra-cabeça, onde cada grupo, cada cientista adiciona uma peça a cada novo resultado. Depois que esta forma de pensar é discutida com os alunos, podemos presenciar a transformação na forma com que eles se experimentam no novo conhecimento na escola, na forma como se relacionam entre eles e com os professores, na forma até com que encaram a vida. Uma aluna deu um depoimento para o nosso grupo e ela disse "...a minha mãe é enfermeira, e eu não tinha muito que conversar com ela. Depois que eu comecei a participar do projeto eu tenho muito assunto pra conversar e a nossa relação melhorou muito!...", isso foi uma das provas que tivemos de que, além do conhecimento em imunologia, outras coisas muito mais importantes estão acontecendo por trás de tudo isso...

Utilizamos a Imunologia como uma ferramenta, não só para apresentar outros conhecimentos, mas também para aproximar a comunidade científica da sociedade, mostrando que os pesquisadores são pessoas normais, com experiências de vida variadas que podem ensinar e aprender, podem instigar e serem instigados...é muito maravilhoso.

O projeto também me permite avaliar a minha forma de pensar a vida, de agir, tanto na vida pessoal como na profissional. Permite-me estar numa sala de aula, com pessoas que não possuem aquele conhecimento, que têm histórias de vida e conceitos que eu desconheço, formas diferentes de pensar e avaliar o conhecimento recebido. Esse conjunto de coisas me propõe o desafio de passar este conhecimento de uma forma tão especial para que eles entendam, seja com palavras, com figuras, com malabarismos...Tenho muito que agradecer ao iii e a minha Coordenadora no projeto "Imunologia nas escolas" pela oportunidade de engrandecer a minha formação profissional e pessoal. Acredito muito no futuro do nosso projeto. Sonho com o dia em que poderemos ter um grupo de trabalho para cada escola, seja o nosso grupo ou outros grupos e, juntos (escola/comunidade científica), teremos força para utilizar a Imunologia também como ferramenta para transformar a educação no nosso país”


Por Carlo de Oliveira Martins
Aluno de doutorado
Laboratório de Imunologia
InCor - FMUSP

“O projeto Imunologia nas Escolas pretende difundir o raciocínio científico de maneira geral e especificamente em Imunologia aos alunos do ensino médio da rede pública em São Paulo. Queremos com ele permitir aos jovens um olhar mais profundo e questionador sobre os fenômenos que nos cercam.

A primeira escola que aceitou esse desafio, e que cede parte da carga horária de seus alunos para atividades com o nosso grupo foi a Escola Estadual Romeu de Moraes, situada na região da Lapa, na cidade de São Paulo; além de parte período das aulas, equivalente a três aulas por mês, tem dado todo o apoio e suporte técnico, através da diretoria, coordenação pedagógica e dos docentes. Estes últimos, inclusive, estão presentes em todas as atividades de classe e laboratório, retomam os conceitos nas aulas e nos auxiliam a avaliar as atividades e a participação dos alunos.

O primeiro contato dos alunos com o projeto ocorre com uma visita ao Laboratório de Imunologia do InCor, dedicado à pesquisa e sede do nosso grupo. Para eles tudo é novo: equipamentos, técnicas, método de trabalho, perguntas científicas. Eles perguntam bastante, tentando inteirar-se da vida acadêmica, que é tão distante da sua realidade. Esta interação inicial vai nortear todo o restante do projeto, pois as demais atividades serão desenvolvidas na própria escola.

As atividades iniciam-se com uma breve exposição dialogada sobre um assunto de interesse imunológico, seguida da divisão da classe em pequenos grupos para leitura e discussão de um pequeno texto. Cada grupo fica a cargo de um colaborador do projeto, que tem a função de guiar a discussão do texto e trazer informações complementares, conforme necessário.

Depois, é feita uma atividade prática simples, que reforça os conceitos discutidos, e cada aluno preenche um pequeno questionário, que serve como relatório do experimento. Por fim, temos uma etapa de conclusão, em que cada um pode opinar sobre a atividade, e os alunos preenchem uma ficha de avaliação que usaremos para aprimorar o projeto.

Eu participo do projeto Imunologia nas Escolas desde o início do ano passado. Tive a oportunidade de acompanhar esse primeiro ano de atividades e participar dessa constante construção de ideias. Tem sido um desafio estruturar conceitos biológicos com precisão e ao mesmo tempo com uma linguagem simples, para quem vê aquilo pela primeira vez. Mas um desafio bastante recompensador! A galera pergunta, questiona, fustiga. Trazer o pensamento científico para esse grupo de jovens, tão distante do mundo acadêmico, tem enriquecido muito minha experiência de pós-graduando. É um projeto que só tem a crescer, que merece espalhar-se pelas demais escolas, estimulando o diálogo de ideias novas e levando a ciência para dentro da sociedade

Nossa experiência tem sido muito mais frutífera do que esperávamos. Os jovens alunos de escolas públicas, que possuem pouco conhecimento sobre a carreira de cientista, mostram-se curiosos e detalhistas. Não pretendemos “transformá-los” em cientistas ou incutir neles conceitos imunológicos complexos. A Imunologia é somente um ponto de partida, um pretexto que usamos para iniciar um diálogo sobre algo mais profundo, o raciocínio científico, que deve ser fomentado em todo jovem. É este o olhar que buscamos cultivar!”

Papel do MHC de classe II na imunidade inata

Células T conseguem detectar a presença de patógenos intracelulares graças a apresentação de peptídeos derivados destes patógenos na superfície de células apresentadoras de antígenos; e.g. células dendríticas, linfócitos B, macrófagos. Esta apresentação conta com glicoproteínas especializadas, conhecidas como moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), que conduzem peptídeos do interior à superfície celular. É então, neste contexto, que as células T reconhecem antígenos derivados de patógenos e assim dão início ao desenvolvimento da resposta imune adquirida. Apesar de imaginar que isto seja de conhecimento de todos nós leitores deste Blog, vamos continuar a relembrar algumas funções específicas do MHC de classe II. O MHC II tem função crucial no desenvolvimento e função do sistema imune, função esta intimamente ligada às células T CD4: o MHC II é essencial para a determinação do repertório de células T através das seleções conhecidas como positiva e negativa que ocorrem no timo, além da apresentação de antígenos para o reconhecimento e ativação de células T CD4 que levam ao desenvolvimento de mecanismos efetores contra patogênicos. O MHC II, quando ativado, também pode mediar adesão celular, produção de citocinas, expressão de moléculas co-estimulatórias, proliferação celular e apoptose. Todos estas funções já são bem conhecidas e importantes no controle do câncer, doenças infecciosas, ou auto-imunes.

Uma das maneiras que os patógenos desenvolveram para evadir a resposta imunológica é a capacidade de diminuir os níveis de expressão do MHC II na superfície de suas células hospedeiras, limitando assim a sua exposição e consequentemente seu reconhecimento pelas células T CD4. Já foi descrito que a deficiência de MHC II diminui a produção de TNF-alfa por monócitos e macrófagos, quando estes são estimulados com o agonista do receptor do tipo toll (TLR) 4. No entanto, até agora, o mecanismo relacionando o MHC II e os TLRs no desencadeamento da resposta imune inata ainda não tinha sido desvendado.

Em um artigo recém saído do forno, Xinggang Liu e colaboradores descreveram uma função dita não clássica para o MHC II. O estudo mostra que animais deficientes em MHC II são mais resistentes ao choque endotóxico, induzido por doses letais de LPS ou pela infecção por bactérias Gram-negativas. Estes camundongos produzem in vivo menores níveis de citocinas proinflamatórias, incluindo IFN do tipo I. Mas, como isto acontece?

Aparentemente, quando estão no interior das células, mais especificamente nos endossomos, as moléculas de MHC II interagem com a tirosina quinase Btk via moléculas de CD40 e tornam a ativação de Btk mais estável. Uma vez ativada, esta tirosina interage com as moléculas adaptadoras MyD88 e TRIF, promovendo completa ativação da via de sinalização dos TLRs. Sendo assim, moléculas de MHC II podem agir como adaptadoras promovendo uma eficiente ativação da resposta imune inata desencadeada pela dos TLRs e seus ligantes.

Em um comentário sobre o artigo, publicado no mesmo volume do JEM, Hassan e Mourad incorporam os novos achados aos já publicados na figura abaixo propondo a sinalização do MHC II.

Vale a pena se aprofundar um pouco mais na leitura:

- Piani A et al. Expression of MHC class II molecules contributes to lipopolysaccharide responsiveness. Eur J Immunol. 2000 Nov;30(11):3140-6.

- Liu X et al. Intracellular MHC class II molecules promote TLR-triggered innate immune responses by maintaining activation of the kinase Btk. Nat Immunol. 2011 May;12(5):416-24.

- Hassan & Mourad. An unexpected role for MHC class II. Nat Immunol. 2011 May;12(5):375-6.

Journal Club - IBA: Culpado dentro de um culpado

No dia 12/05/2011, o grupo de pesquisa do professor Roque Almeida postou neste blog o seguinte tema “O hospedeiro e o vírus LRV1 na Leishmaniose mucosa”. Coincidentemente, esse foi o tema do Journal Club da semana aqui na Imunologia da USPRP. Mesmo assim gostaríamos de trazer a nossa mensagem.

Normalmente, quando o parasita Leishmania infecta humanos, as células do nosso sistema imune são capazes de reconhecer e efetivamente eliminar esse parasita. No entanto, algumas cepas de Leishmania do complexo L. brasiliensis podem estar infectadas por vírus e desencadear uma resposta imunológica mais exacerbada. Isso pode justificar a ocorrência de cepas de Leishmania da América Central e do Sul que tendem a causar formas mais graves da doença cutânea desencadeando lesão mucocutânea. Como demonstrado no post anterior, Ives e colaboradores (2011) isolaram os clones de Leishmania guyanensis, considerados metastáticos (L.g.M+) e não-metastáticos (L.g.M-) para verificar a modulação da resposta imune por estas linhagens, e o envolvimento do Vírus de RNA de Leishmania (LRV1) nesta modulação. Os autores mostraram que os parasitas metastáticos têm uma alta carga do LRV1 que é reconhecido por TLR3, induzindo maior produção de citocinas e quimiocinas proinflamatórias. Essa resposta imune mediada por TLR3 aumenta a suscetibilidade dos camundongos à infecção, apesar do aumento da resposta inflamatória. Assim, a presença do LRV1 nos parasitas faz com que eles possam subverter a resposta imune do hospedeiro e promover a sua persistência.

Isso levanta a uma série de questões importantes: Qual o mecanismo pelo qual esses parasitas levam a metástases e o que determina seu tropismo para regiões de mucosa? Outra questão importante é saber se usando estratégias antivirais iria reduzir os danos causados ​​pelas formas de Leishmania que carregam o vírus. Todos esses questionamentos abrem portas e janelas para novas pesquisas e é isso que move a comunidade científica, então vamos em frente.

Post de Fabrício Freitas, Maria do Carmo e Thiago Malardo

Referências Ives A, Ronet C, Prevel F, Ruzzante G, Fuertes-Marraco S, Schutz F et al. Leishmania RNA virus controls the severity of mucocutaneous leishmaniasis. Science. 2011; 331 (6018): 775-8.

Os infortúnios

Sexta feira 13, Cris? Será o Benedito? Hoje é o dia do azar, da urucubaca, do infortúnio….E como o infortúnio é companheiro nosso, aqui vai bala. Listemos os 13 infortúnios…

1. Falta de idéias. Infortúnio mais comum do mundo, ataca grande parte da nossa raça. As vezes fica cronico, e aí, lascou, o sujeito vira dona Lurdinha (como voces sabem, a funcionaria padrão da terra de Vera Cruz). Um amigo meu me dizia que a diferença dos normais pros genios é o numero de idéias por dia. Um sujeito normal, num dia inspirado, tem uma ou duas idéias. O genio tem 30. Como 99.9% do que a gente pensa tá errado, o genio sai na frente.

2. Falta de grana. Óbvio que não adianta ter 15 idéias se não se pode testá-las. Antigamente era desculpa no Brasil.

3. Falta de massa crítica. Na minha época de estudante a gente escutava muito falar de massa crítica. Suspeito até que se fumava a tal. Massa crítica é ter um bocado de gente boa pra conversar. Hoje estou convencido que o melhor negócio do mundo é estar num lugar cheio de gente boa. Num ofidário. Pra voce dizer um negócio e ter um sujeito que te diga, olha, não acho não. Voce já viu isso aqui? E porque não fez isso? O pior negócio é estar rodeado de gente sem interesse em nada.

4. Falta de mão. O sujeito sem mão é um garfo sem dente. Um individuo desse lhe acaba o sábado, o humor, e o dinheiro. É infortúnio frequentemente associado com incapacidade de cozinhar (voltarei ao tema). Falta de mão associado com bocão é caixão e vela preta (tradução: é a morte)

5. Falta de tesão da sua parte ou de seus associados. Um infortúnio desgraçado em voce, pior nos seus associados. Contagioso. Em alguns casos resistente. Infortúnio que vem frequentemente associado com o seguinte tipo de pergunta: mas será que eu preciso fazer isso mesmo? Não da pra fazer semana que vem? Ou, eu apenas trabalho aqui, isso é o meu trabalho. Infortúnio primo do eu mando um e-mail e vejo. Quem quer não manda e-mail. Vai, agarra no pescoco, e beija na boca. Afeta com frequencia gente feito neon, elemento químico que não reage com ninguem.

6. Publicação perfeita por outros de resultados do seu lab. A chamada dor-de-corno científica. O sujeito tem uma idéia, se apaixona por ela, monta casa, tá levando pro altar e aparece um fulano que lhe leva o objeto do desejo, traça, e bota no jornal. Acontece tambem com gente casada, que não dá muita atenção em casa (digo, lab)… Uma variante desse infortúnio é publicação onde o sujeito esquece de propósito do que voce já publicou. Uma coisa perfeitamente desonesta. Outro dia passei por uma dessa (já passei por algumas). Abri um jornal desses brilhosos e encontrei um paper inteiro falando de algo que tinha feito há tres anos atras. O pior é que o co-autor é colaborador, e tinha visto o resultado. Dói pra cacete, mas não espere bondades dessa nossa raça. Melhor nem esquentar. O que parece o troço mais importante do mundo pra voce hoje, amanhã ninguem lembra. Esquecer é norma nesse nosso negócio.

7. A mentira. Precisa explicar? Um mentiroso dentro de um laboratório é um dos bichos mais perigosos que existem. Fazendo experimento, escrevendo paper, ou revisando o dos outros. Um infortúnio grande (e, infelizmente, frequente).

8. Revisão de paper feita por “amigos” seus. Não se iluda. Na calada da revisão, muita gente encarca, inclusive gente que voce acha que é amigo, etc. Aliás, amigo de meeting é bicho perigoso.

9. Furada. Atire a primeira pedra quem nunca furou. Infortúnio menor, ou grande paca, dependendo do bicho em questão.

10. Discutir com gente dogmática. Max Planck dizia que as vezes a única maneira de convencer o oponente é esperar que o tal morra. Gente dogmática, intransigente, é o fim. Nem perca seu tempo com esse povo.

11. A onda que voce não pegou. Sei que muita gente pensa: ai quem me dera ter sido um Th17 de primeira hora, ou o bambamban do RNAi, ou o Zé da epigenética…Mas não esquente: onda tem o tempo todo. Voce sempre pode pegar uma nova…

12. A rejeição. Num universo paralelo, a onda que voce não pegou se chama a patota na qual voce não entrou. Esse pessoal lhe causa com frequencia o mais pedestre dos infortúnios: a rejeição social. A outra também comum, a das revistas, pode vir de supersonico (aquela que nem passa pelo revisor), mas frequentemente vem de jegue. Literalmente. Vem geralmente nas sexta-feiras, fechando o expediente, que é pra voce não ligar pro jornal. Nossa reação mais frequente é: o mundo tá contra mim, o sujeito que revisou é um jegue, foi a patota. Ninguem passa incólume por uma rejeição. É escutar que seu filho é feio. Pior, feio -e- burro. É de lascar! Aqui vai minha modesta receita pra tratar esse tipo de infortúnio: respire fundo e use um espelho. Nem tudo que é argumento contra seu trabalho é ruim, nem toda rejeição é completamente errada. O pior tipo de reação é se fazer de vítima. Outra coisa: rejeição não se cura com esporro. Se depois do remédio que prescrevi voce achar que os caras estão errados, vá a luta. Mas seja educado e saia por cima, na lógica. Ligue pro editor, escreva uma boa carta, argumente. Se não der, paciencia (leia de novo o #10), tome um uísque, peça um dengo ao ser amado, e mande pra outro jornal.

13. Azar. É o creu. Não sei se tem coisa pior prum pobre dum cientista. Acho que pior que isso só nascer supersticioso.

Bom fim de semana pra voces.

O hospedeiro e o vírus LRV1 na leishmaniose mucosa

A leishmaniose mucosa (LM) nas Américas está principalmente associada com a L. (V.) braziliensis, espécie reconhecida como o mais importante agente etiológico da doença. L. (V.) panamensis, L. (V.) guyanensis L. (L.) amazonensis também têm sido associadas com o LM. LM se desenvolve como uma complicação da Leishmaniose cutânea (CL) em cerca de 5% dos pacientes, por metástasis dos parasitas pelo sistema linfático para colonizar o mucosas. Pacientes com LM apresentam úlceras destrutivas da mucosa, deixando os indivíduos afetados desfigurados e propensos a infecções bacterianas secundárias do aparelho respiratório, e desnutrição. A LM é mais resiistente ao tratamento com antimonial. Em áreas endêmicas, a maioria dos indivíduos expostos são capazes de controlar a infecção. Como uma doença de herança complexa, a leishmaniose varia e é determinada por fatores ambientais, pelo inseto vetor e fatores genéticos do parasita e do hospedeiro (1-2).
A resposta imune do hospedeiro ao parasito difere de acordo com a forma clínica da doença em relação à resposta celular a antígenos de Leishmania sp. A LM está associada a uma persistente resposta imune com elevados níveis de mediadores inflamatórios como TNF-α, CXCL10, e CCL4, e uma elevada atividade citotóxica mediada por célula T(3-4). Pacientes com LM tendem a ter uma resposta de DTH maior do que pacientes LC, bem como maiores concentrações séricas de IFNγ, IL-2, IL-5 e TNF-α (3). Os indivíduos com LM têm menor produção de IL-10 e menor resposta moduladora à adição desta citocina do que aqueles com LC (6). Adicionalmente, as lesões de indivíduos com LM apresentam quantidade maior de linfócitos T CD4+ e T CD8+ produtores de IFN-γ do que as lesões de LC, além de apresentarem menor número de células e menor intensidade de expressão de receptor de IL-10. Os indivíduos com LM apresentam também maior expressão de marcadores de ativação e memória (CD62L low, CD69+, CD45 RO+) no sangue periférico ex vivo do que indivíduos com LC, sendo demonstrada uma maior dificuldade de suprimir a produção de IFN-γ destes indivíduos com LM com bloqueio de diversas citocinas (7). Recentemente, foi descrito que a IL-17 pode estar associada à patogênese da LM, uma vez que, linfócitos de indivíduos com LM produzem maiores quantidades de IL-17 que linfócitos de controle não infectados (8) e a presença das células Th17 na lesão foi associada aos neutrófilos e a destruição tecidual (9).
A resposta imune pode ser influenciada por fatores genéticos do hospedeiro. Neste contexto, estudos mais recentes descrevem a influência de fatores genéticos nas Leishmanioses Visceral e Tegumentar, com relatos de agregação familial na Leishmaniose Mucosa (LM) (10). Na leishmaniose tegumentar, foram descritos polimorfismos na região codificante do gene de TNF-β e associação entre o alelo 2 do polimorfismo -308 bp do TNF-α relacionados com a Leishmaniose Mucocutânea na Venezuela (11). Estudo do polimorfismo na posição -819C/T na região promotora do gene de IL-10 em infectados por L. brasiliensis, mostrou que o alelo C está relacionado com o risco aumentado de leishmaniose cutânea (LC) na Bahia, além de demonstrar que o genótipo CC está associado com maior produção de IL-10 do que os outros genótipos CT e TT (12). Castellucci et al, 2006, através de estudo caso-controle e de análise baseada em famílias (FBAT), demonstraram uma associação entre o alelo C do polimorfismo -174 G/C do gene de IL-6 com LM, além de documentar uma menor produção desta citocina pelos indivíduos com o genótipo CC baixo produtor da citocina (13). Em outro estudo, foi demonstrada uma associação entre o alelo comum C de CXCR1 com LC e do alelo mais raro G deste polimorfismo com LM, além do polimorfismo de inserção/deleção 3´ em SLC11A1 com LC (14). Foi também observada uma associação entre LM e o genótipo recessivo GG do polimorfismo de CCL2/MCP-1 na posição -2518, sendo também dosados maiores níveis de MCP-1 no plasma e em macrófagos de indivíduos com este genótipo, comparados com aqueles com o genótipo AA (15). Estes dados sugerem a importância de elementos da resposta imune inata, que influenciam a migração e ativação de fagócitos e os primeiros eventos da resposta à infecção por Leishmania na definição das formas clínicas da doença.
Por outro lado, fatores do parasita contribuem para o pleomorfismo clínico das leishmanioses. Diversos estudos mostram uma correlação entre os genótipos do parasita e formas clínicas (3). Questionamentos sobre como uma lesão de LC primária leva a metástases e evolui para LM e que fatores devem estar envolvidos no direcionamento do parasito para o nasofaringe foram investigados por Ives et al(16) em um artigo publicado na Science (http://www.sciencemag.org/content/331/6018/775.full). Eles demonstraram que os clones de L. guyanensis (L.g.M+), que desencadeiam lesões secundárias mucosas, são parasitados por um arbovírus chamado Leishmania RNA virus 1(LRV1). O parasitismo de Leishmania por essse vírus de RNA fita dupla foi primeiramente descrito há 20 anos (17). Os clones L.g.M+ ou o LVR1, isoladamente, induzem concentrações elevadas de citocinas e quimiocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6, CXCL10 e CCL5) em macrófagos mediados por via TLR3 e TRIF. Na metástase a presença do LVR1 é responsável pela ativação de macrófagos e amplificação da resposta inflamatória aos antígenos de leishmania (5). http://www.nature.com/nature/journal/v471/n7337/full/471173a.html).

Esse trabalho foi publicado em fevereiro recentemente comentado por Phillip Scott e Martin Olivier, no New England Journal of Medicine e na Nature, respectivamente. Esses autores, a partir desse trabalho sugerem alguns questionamentos sobre a LM, repoduzo-os a seguir para pensarmos um pouco:

Leishmania — A Parasitized Parasite
Scott, Phillip Ph.D.
“However, the data presented in this study suggest that LRV1 may greatly amplify the responses of macrophages after interaction with leishmania parasites. How this effect on macrophages promotes metastasis has yet to be determined.”(18)
“Moreover, it will be important to determine whether the virus influences primary leishmania infection. For example, early after infection with L. braziliensis, some patients have an exaggerated immune response that is manifested by dramatic lymphadenopathy before the development of a cutaneous lesion.5 Could this exaggerated response be due to the presence of the LRV1, and could it promote early dissemination of the parasite? Finally, if the presence of LRV1 is indeed linked to an increased incidence of severe leishmania-induced disease, screening for the virus could become an important part of diagnosis.”(18)
“ If the authors' hypothesis is borne out, patients infected with strains of leishmania containing LRV1 might be treated more aggressively at the time of diagnosis to prevent the development of mucocutaneous disease.”(18)
Host–pathogen interaction: Culprit within a culprit
Martin Olivier
“Ives et al. hypothesize that, early in the course of an infection, LRV1 dsRNA is released from dead parasites that could not survive within macrophages. Could this be so? The same team reported previously that L.g.M+ parasites are more resistant to reactive oxygen species and nitric oxide, which would make them better at resisting the harsh environment inside macrophage phagosomes compared with parasites that are not infected with viruses. This could be why, despite L.g.M+ parasites inducing a stronger immune response, L.g.M+-infected animals develop greater footpad swelling and a higher parasite burden.
Another question is whether the aflagellate intracellular form of the Leishmania parasite, which can migrate to the host's nasopharyngeal tissues, is as effective at inducing an inflammatory response as its predecessor flagellate form, which is inoculated into the host by the sand-fly vector. Without knowledge of the cellular and molecular mechanisms underlying the tropism of L.g.M+ parasites, how mucocutaneous leishmaniasis progresses remains a mystery. Nevertheless, Ives and co-workers' paper1 is important for providing the first evidence of how a 'pathogen' within a pathogen can modify the course of an infection.”

1. Amato VS, Tuon FF, Bacha HA, Neto VA, Nicodemo AC. Mucosal leishmaniasis . Current scenario and prospects for treatment. Acta Trop. 2008 Jan;105(1):1-9.
2. Sakthianandeswaren A, Foote SJ, Handman E. The role of host genetics in leishmaniasis. Trends Parasitol. 2009 Aug;25(8):383-91.
3. Reithinger R, Dujardin JC, Louzir H, Pirmez C, Alexander B, Brooker S. Cutaneous leishmaniasis. Lancet Infect Dis. 2007 Sep;7(9):581-96.
4. Faria DR, Gollob KJ, Barbosa J, Jr., Schriefer A, Machado PR, Lessa H, et al. Decreased in situ expression of interleukin-10 receptor is correlated with the exacerbated inflammatory and cytotoxic responses observed in mucosal leishmaniasis. Infect Immun. 2005 Dec;73(12):7853-9.
5. Olivier M. Host-pathogen interaction: Culprit within a culprit. Nature. 2011 Mar 10;471(7337):173-4.
6. Bacellar O, Lessa H, Schriefer A, Machado P, Ribeiro De Jesus A, Dutra WO, et al. Up-regulation of Th1-type responses in mucosal leishmaniasis patients. Infect Immun. 2002;70(12):6734-40.
7. Carvalho LP, Passos S, Bacellar O, Lessa M, Almeida RP, Magalhaes A, et al. Differential immune regulation of activated T cells between cutaneous and mucosal leishmaniasis as a model for pathogenesis. Parasite Immunol. 2007 May;29(5):251-8.
8. Bacellar O, Faria D, Nascimento M, Cardoso TM, Gollob KJ, Dutra WO, et al. Interleukin 17 Production among Patients with American Cutaneous Leishmaniasis. J Infect Dis. 2009 Jul 1;200(1):75-8.
9. Boaventura VS, Santos CS, Cardoso CR, de Andrade J, Dos Santos WL, Clarencio J, et al. Human mucosal leishmaniasis: neutrophils infiltrate areas of tissue damage that express high levels of Th17-related cytokines. Eur J Immunol. 2010 Oct;40(10):2830-6.
10. Castellucci LA, Cheng LH, Araujo C, Guimaraes LH, Lessa H, Machado P, et al. Familial aggregation of mucosal leishmaniasis in Northeast Brazil. Am J Trop Med Hyg. 2005 Jul;73(1):69-73.
11. Cabrera M, Shaw MA, Sharples C, Williams H, Castes M, Convit J, et al. Polymorphism in tumor necrosis factor genes associated with mucocutaneous leishmaniasis. J Exp Med. 1995;182(5):1259-64.
12. Salhi A, Rodrigues V, Santoro F, Dessein H, Romano A, Castellano LR, et al. Immunological and genetic evidence for a crucial role of IL-10 in cutaneous lesions in humans infected with Leishmania braziliensis. Journal of Immunology. 2008 May 1;180(9):6139-48.
13. Castellucci L, Menezes E, Oliveira J, Magalhaes A, Guimaraes LH, Lessa M, et al. IL6-174 G/C promoter polymorphism influences susceptibility to mucosal but not localized cutaneous leishmaniasis in Brazil. J Infect Dis. 2006 Aug;194(4):519-27.
14. Castellucci L, Jamieson SE, Miller EN, Menezes E, Oliveira J, Magalhaes A, et al. CXCR1 and SLC11A1 polymorphisms affect susceptibility to cutaneous leishmaniasis in Brazil: a case-control and family-based study. BMC Med Genet. 2010 Jan 20;11.
15. Ramasawmy RM, E, Magalhães A, Oliveira J, Castellucci L, Almeida RP, Rosa ME, et al. The -2518 bp promoter polymorphism at CCL2/MCP1 influences susceptibility to mucosal but not localized cutaneous leishmaniasis in Brazil. Infection, Genetics and Evolution. 2010 18 april 2010;10:607-13.
16. Ives A, Ronet C, Prevel F, Ruzzante G, Fuertes-Marraco S, Schutz F, et al. Leishmania RNA virus controls the severity of mucocutaneous leishmaniasis. Science. 2011 Feb 11;331(6018):775-8.
17. Stuart KD, Weeks R, Guilbride L, Myler PJ. Molecular organization of Leishmania RNA virus 1. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Sep 15;89(18):8596-600.
18. Scott P. Leishmania--a parasitized parasite. N Engl J Med. 2011 May 5;364(18):1773-4.

Tatiana Moura, Joyce Oliveira, Roque Almeida e Amelia de Jesus

SBPC estreita relações com sociedades científicas

A SBPC pretende estreitar ainda mais sua relação com as sociedades científicas associadas. Ontem, na unidade administrativa da entidade, em São Paulo, parte da Diretoria se reuniu com representantes de 33 sociedades científicas associadas. Na ocasião a presidente da SBPC, Helena Nader, apontou os motivos para esta maior aproximação.

Um deles é a oportunidade que as sociedades têm de participar de forma mais pró-ativa das políticas públicas em educação, ciência e tecnologia (C&T), e de outras áreas, como meio ambiente e saúde, que pedem suporte de C&T. “Hoje temos canais de comunicação com diversos ministros, e em breve contaremos com um interlocutor no Congresso Nacional para acompanhar de perto as políticas públicas na área”, afirmou.

Ela também lembrou que as sociedades podem usufruir da infraestrutura da SBPC para realizar reuniões e eventos científicos, em situações eventuais. Além da sede e da unidade administrativa, em São Paulo, a SBPC contará, a partir de junho, com um escritório em Brasília.

Outro aspecto importante nesta aproximação é o suporte das sociedades científicas nas indicações dos membros que compõem as comissões e os comitês do governo federal. “A SBPC sempre é requisitada para indicar nomes de especialistas, processo que na maioria das vezes precisa ser ágil; por isso, seria importante criarmos um sistema de consulta mais rápido entre a entidade e as sociedades científicas”, disse Helena Nader.

A presidente da SBPC também relatou o encontro que a Diretoria teve na semana passada com membros da American Association for the Advancement of Science (AAAS), entidade irmã norte-americana. O encontro, que ocorreu em São Paulo, discutiu os possíveis projetos de cooperação e parceria entre as duas entidades. Um deles é a possibilidade de a SBPC adaptar e traduzir publicações voltadas para a “alfabetização” de estudantes em ciência, matemática e tecnologia.

Por fim, o secretário geral da SBPC, Aldo Malavasi, lembrou que a entidade criou um sistema de associação pelo qual o sócio de sociedades científicas parceiras têm descontos anuidade (pagam apenas R$ 30,00). Atualmente, 25 sociedades associadas à SBPC se tornaram parceiras. Isto está possibilitando um incremento significativo no número de sócios da SBPC. Dos 1.766 novos sócios, aprovados pela Diretoria em maio, 840 são de sociedades científicas parceiras.

No final da reunião, foram definidas algumas pautas para serem levadas ao Ministério da Ciência e Tecnologia, como a preocupação com a interrupção das reuniões do CTNBio e do CONCEA. As sociedades científicas também atualizaram seus dados para receber a proposta de parceria em relação à adesão de novos sócios para a SBPC.

Fonte: http://www.sbpcnet.org.br/site/home/home.php?id=1479

2011-MAIO-07-O que se faz

Aquilo que se pergunta delimita as respostas possíveis. Aquilo que imunologistas observam e descrevem como fenômenos imunológicos, resulta de suas intervenções sobre a dinâmica do organismo e/ou componentes do organismo, orientadas por um modo de ver. A busca e caracterização de atividades específicas em imunoglobulinas as transforma em anticorpos. Mas o organismo não produz, originalmente, anticorpos. Ao surgirem no organismo, as imunoglobulinas carecem da direcionalidade implícita na busca e caracterização dos anticorpos. Levado a sério, este entendimento leva a uma revisão radical dos objetivos da pequisa imunológica e do ensino da Imunologia.

Um aspecto importante das últimas décadas de pesquisa em imunologia foi seu afastamento gradual dos conceitos de “tolerância natural” e “doenças autoimunes” que surgiram com a teoria de Seleção Clonal (Burnet, 1959). Não existe uma “auto”-reatividade que possa ser destacada da atividade imunológica como um todo, portanto, o prefixo “auto” deverá ser extinto na imunologia. São abundantes as imunoglobulinas reativas entre si mesmas (Jerne, 1974) e com componentes do organismo (Avrameas, 1991), assim como linfócitos T ativados reativos com peptídeos autólogos (Pereira et. al, 1986). E se todos os anticorpos são anti-idiotípicos, como Jerne propôs (Jerne, 1974), então, os “auto”-anticorpos deixam de ser uma categoria especial e perdem seu sentido.

É impossível ver e compreender este enredamento global de moléculas e células voltado sobre si mesmo, enquanto se busca e caracteriza atividades específicas em imunoglobulinas as transformamos em anticorpos com alvos individualizados (específicos). Por outro lado, quando as imunoglobulinas “naturais” presentes em organismos sadios não imunizados são testadas frente a misturas complexas de ligantes (Nóbrega et al., 2002) ou sobre micro-array de centenas de proteinas (Madi et al., 2011), surgem padrões definidos e robustamente estáveis, fruto da conectividade interna do organismo. Mesmo com esta metodologia ainda tosca de análise do reconhecomento de padrões, já foi possível correlacionar mudanças definidas (não aleatórias) em diversos estados patológicos, como doenças autoimunes (Ferreira et al., 1997) e parasitoses crônicas (Vaz et al., 2001; Fesel et al., 2005).

A fisiologia imunológica nunca poderá ser descrita em termos de anticorpos específicos ou clones de linfócitos individualizados porque ela não se realiza assim, não está desmembrada em elementos moleculares e celulares, embora seja composta pelos mesmos. É necessário adotar uma maneira de ver onde seja possível decompor um “sistema imune” em uma hierarquia de subsistemas (Madi et al., 2011) e definir suas relações relação com outros sistemas orgânicos,para depois analisar como tudo isto colabora na construção do organismo como um sistema dinâmico maior.

A “defesa” imunológica, aquilo que se reforça por meio de vacinas e soros anti-infecciosos, é um resultado do que se passa e não o mecanismo do que se passa. A “defesa” imunológica é uma decorrência do fluir de processos fisiológicos e não deveria ser atribuída a uma divisão especial do organismo. Quando este fluir do viver resulta na continuidade do viver, podemos legitimamente comentar que o organismo “se defendeu”, mas esta é uma parte de nossos comentários, não uma parte deste fluir do viver.

Avrameas, S. (1991) Natural antibodies: from 'horror autotoxicus' to 'gnothi seauton'.

Immunol.Today 12, 154-158.

Burnet, F.M. (1959) The Clonal selection theory of acquired immunity.

University Press, Cambridge.

Ferreira, C., Mouthon, L., Nobrega, A., Haury, M., Kazatchkine, M.D., Ferreira, E., Padua, F., Coutinho, A. and Sundblad, A. (1997) Instability of natural antibody repertoires in systemic lupus erythematosus patients, revealed by multiparametric analysis of serum antibody reactivities. Scand J Immunol 45, 331-41.

Fesel, C., Goulart, L.F., Silva Neto, A., Coelho, A., Fontes, C.J.F., Braga, E.M. and Vaz, N.M. (2005) Increased polyclonal immunoglobulin reactivity toward human and bacterial proteins is associated with clinical protection in human Plasmodium infection. Malaria Journal 4, 5-11

Jerne, N.K. (1974) Towards a network theory of the immune system.

Ann. Immunol. 125C, 373-392.

Madi, A., Kenett , D.Y., Bransburg-Zabary, S., Merb, l.Y., Quintana, F.J., Tauber, A.I., Cohen, I.R. and Ben-Jacob, E. (2011) Network Theory Analysis of Antibody-Antigen Reactivity Data: The Immune Trees at Birth and Adulthood. PLoS ONE 6, e17445. .

Nobrega, A., Stransky, B., Nicolas, N. and Coutinho, A. (2002) Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities. J Immunol 169, 2971-8. .

Pereira, P., Forni, L., Larsson, E.-L., Cooper, M., Heuser, C. and Coutinho, A. (1986) Autonomous activation of B and T lymphocytes in antigen-free mice. Eur.J.Immunol. 16, 685-688.

Vaz, N.M., C., F., Nóbrega, A., Silva Neto, A.F., Secor, W.E. and Colley, D.G. (2001) Severity of schistosomiasis mansoni in male CBA mice is related to IgG profiles reacting with mouse liver extracts in Panama-blots. In: XVI Reunião Annual da Federação de Sociedades de Biologia Experimental (FESBE), Caxambu MG, p. 136 (24.003)

Gabriel Victora ganhou o Weintraub Award 2011

Parabéns ao nosso colega Gabriel Victora, blogueiro oficial do SBlogI, por ter recebido na semana passada o Prêmio Weintraub 2011.


Ganhadores do Weintraub Award 2011.

Doze estudantes de doutorado de institutos de pesquisa da América do Norte foram escolhidos para receber o 2011 Harold M. Weintraub Graduate Student Award, financiado pela Divisão de Ciências Básicas do Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC). Os ganhadores foram selecionados pela qualidade, originalidade e importância de seus trabalhos.

O prêmio, criado em 2000, homenageia Harold M. Weintraub (aqui), membro fundador da Divisão de Ciências Básicas do FHCRC, falecido em 1995, aos 49 anos, vítima de câncer cerebral. Weintraub era um líder internacional no campo da biologia molecular. Dentre suas inúmeras contribuições, ele identificou os genes responsáveis por instruir as células a se diferenciar, ou se desenvolver, em tecidos específicos como o músculo e o osso.

"Hal foi um dos cientistas de maior destaque de sua geração, bem como um dos mais despretensiosos. Hal tinha o dom de identificar as questões importantes na biologia e de conceber abordagens experimentais criativas, simples e elegantes", disse Mark Groudine, MD, PhD, vice-diretor do FHCRC, amigo e ex-colega de Weintraub.

Veja lista dos demais agraciados que receberam o prestigioso prêmio em Seattle na semana passada.

2011 Harold M. Weintraub Graduate Student Award Recipients

Brown University (Providence, R.I.)
Kevin Alby (Hometown: South Bend, Ind.)
Ph.D. candidate, pathobiology, biology and medicine

Columbia University (New York, N.Y.)
Jason Gorman (Hometown: Lakeville, Mass.)
Ph.D. candidate, biological sciences

Harvard University (Cambridge, Mass.)
Kevin M. Esvelt (Hometown: Portland, Ore.)
Ph.D. in molecular and cellular biology awarded in 2010

Harvard University/Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, Mass.)
Harry Benjamin Larman (Hometown: Portland, Maine)
Ph.D. candidate, medical engineering and medical physics

New York University Medical School (New York, N.Y.)
Gabriel D. Victora (Hometown: Porto Alegre, Brazil)
Ph.D. candidate, immunology

Princeton University (Princeton, N.J.)
Kellen Olszewski (Hometown: Houston, TX)
Ph.D. candidate, molecular biology

Stanford University (Stanford, Calif.)
Stephanie Weber (Hometown: Rochester, N.Y.)
Ph.D. candidate, biochemistry

University of California, Berkeley (Berkeley, Calif.)
Lacramioara Bintu (Hometown: Onesti, Romania)
Ph.D. in physics awarded in 2010

University of California, San Francisco (San Francisco, Calif.)
Lisa Rachel Racki (Hometown: Washington, DC)
Ph.D. candidate, biochemistry

University of Toronto (Toronto, Canada)
John Calarco (Hometown: Toronto, Canada)
Ph.D. candidate, molecular genetics

University of Washington (Seattle, Wash.)
Justin Siegel (Hometown: Belmont, Calif.)
Ph.D. candidate, biochemistry (biomolecular structure and design)

Yale University (New Haven, Conn.)
Paula Montero Llopis (Hometown: Madrid, Spain)
Ph.D. candidate, molecular, cellular and developmental biology

(com informações da assessoria de imprensa do Fred Hutchinson Cancer Research Center).

Toll2004, Toll2006, Toll2009, Toll2011... Inflammasome2013?

Aconteceu de 4 a 7 de maio, próximo a Verona - Itália, o congresso mais importante na área de imunidade inata. O Toll2013 foi recheado de palestras intrigantes e controvérsias que são importantes para estabelecer os futuros paradigmas da área.

Chamou a atenção o grande número de palestras em inflammasoma, das mais de 75 conferências principais, cerca de 31 foram sobre o inflamassoma; outras 24 em TLRs; 6 em Drosophila, além de outras em em Nod1/2, RLRs, CLRs, etc.

Em relação a TLRs, a grande novidade foi a descrição do fenômeno e provável mecanismo pelo qual TLR4 é internalizado em endossomas. Em uma palestra excepcional Jon Kagan (Childrens, Harvard), demonstrou que CD14 contribui e regula a internalização de MD2+LPS+TLR4+C14 em um processo dependente de Syk kinase. Uma vez internalizado o complexo é degradado, silenciando assim a ativação de TLR4 em resposta a LPS. O trabalho tem cara de “Cell” e se justifica devido a clareza dos mecanismos moleculares e a evidente importância desse processo para a área de Sepse.

As novidades na área de inflammasoma foram muitas. Fica evidente que tem muito a ser descoberto sobre os processos relacionados com ativação dessas plataformas moleculares que são tão importantes para processos fisiológicos e patológicos. Uma das palestras que mais me impressionou foi a de Richard Flavell (Yale), que demonstrou que a flora de animais ASC-/- interfere na resistência dos animais a colite. O toque refinado foi a demonstração de que a flora dos KO pode ser transmitida do KO para WT quando os animais foram mantidos nas mesmas caixas: ai o fenótipo desaparece. Isso de fato complica a interpretação de uma diversos trabalhos que utilizaram DSS. Além de determinar mecanismos importantes (nesse caso dependente de Asc, NLRP6, caspase-1...), isso ilustra a importância dos biotérios na qualidade das nossas pesquisas. Fica clara a importância de mantermos juntos os animais que usamos em nossos experimentos; a flora bacteriana pode variar substancialmente de um biotério para outro e até mesmo de uma sala para a outra do mesmo biotério.

De fato, a flora bacteriana esteve em evidência. Diversas apresentações em mamíferos e moscas abordaram a importância da flora e ilustram a tendência que já vinha sendo observanda pela literatura: que a flora está e deve ficar ainda mais em evidencia na área de reconhecimento imune inato nos próximos anos. Outro ponto bastante evidente foram os interferons de tipo I em infecções não-virais. Várias palestras focaram IFN do tipo I e sua relação com ativação do inflammasoma, uma correlação importante e em evidencia, mas ainda obscura.

A pergunta que não quer calar continua sendo: como estímulos tão diferentes ativam o inflammasoma? De fato, ainda não sabemos quem é o mediador intracelular... Certamente o processo precisa dos estímulos, dos componentes do inflammasoma (caspase-1, Asc, Nlrp3), de K+ e de ROS. No entanto, a hipótotese de que ROS mitocondrial seria o mediador foi bastante questionada. O Alemão Veith Hornung, propõe a importância da regulação transcricional da expressão de NLRP3 (em expressão constitutiva de NLRP3, ROS não é necessário). De acordo com isso, Luke O’Neill sugeri que ROS seriam importantes porque estimulam fosfatases que regulariam a atividade dos inflammasomas, assim ROS teria um papel regulatório e não de ativador... Baseados em evidencias clinicas e alguns experimentos Luke propõe que o metabolismo de glucose é essencial para ativação do Inflammasoma... De qualquer forma parece que ainda estamos longe de chegar a um consenso.

Enfim, o evento decorreu de maneira muito positiva e estimulante. A comunidade brasileira esteve bem representada; diversos membros atuantes estavam por lá. Provavelmente por conta do custo elevado, o número de estudantes e pós-docs brasileiros era pequeno. Nesse sentido, a exemplo do que aconteceu em 2006, a possibilidade do próximo congresso voltar ao Brasil (ouvi rumores) provocaria impacto bastante positivo junto aos alunos e contribuiria ainda mais para o desenvolvimento da área no Brasil.

Journal Club - IBA: Elementos reguladores estágio/linhagem específicos durante a recombinação V(D)J do locus da imunoglobulina

A recombinação dos genes V(D)J do locus da imunoglobulina (Ig) e sua regulação são, sem dúvida, assuntos muito intrigantes e enigmáticos da Imunologia. Existem alguns eventos essenciais na recombinação V(D)J durante o desenvolvimento dos linfócitos B, entre eles estão: presença e atividade das proteínas RAG (estágio e linhagem específicas), mecanismos epigenéticos que influenciam na conformação da cromatina e, desta forma, a acessibilidade a determinadas regiões do DNA, e a presença de proteínas responsáveis pela formação de “loops” e contração do DNA.

Um regulador potencial, envolvido com a formação de “loops” na cromatina em muitos loci no genoma, é o fator de ligação CTCF, o qual pode interagir juntamente com a proteína nuclear coesina (que facilita a coesão da cromatina) e promove a regulação gênica. Adicionalmente, o fator de transcrição Pax5, envolvido com a ativação de células B, está relacionado com contração do locus da cadeia pesada da Ig (IgH).

Em 2009, Degner e colaboradores identificaram, pela primeira vez, importantes sítios de ligação de CTCF nos loci IgH, Igκ (cadeia leve Kappa) e λ (cadeia leve lambda). Neste estudo foi demonstrado também que a proteína coesina, co-localiza com sítios para CTCF de forma específica para linhagem B e para o estágio de desenvolvimento dessas células. O modelo “Roseta”, proposto em 2010, é o que melhor representa o envolvimento dessas proteínas, que auxiliam na contração do locus IgH e na formação dos “loops”, favorecendo a recombinação V(D)J. Entretanto, outros fatores nucleares podem estar envolvidos neste processo de contração do locus da IgH gerando elementos reguladores.

A recombinação VH-DJH da IgH é regulada de forma temporal e espacial durante as fases precoces do desenvolvimento das células B. Porém, nenhum outro elemento regulador além dos promotores dos genes VH tinha sido descrito ao longo de todo o cluster de genes VH. Em publicação de Fevereiro de 2011 (Immunity), Ebert e colaboradores destacaram a presença de regiões reguladoras (estágio/linhagem específicas) dependentes de Pax5 upstream aos genes da família VH3609 na porção distal do locus da IgH. Estes elementos reguladores, chamados de PAIRs (Pax5-activated intergenic repeats) são altamente conservados, possuem cromatina ativa dependente de Pax5, além de sítios de ligação para os fatores de transcrição CTCF, E2A e Pax5 na célula pró-B. Estas regiões também são capazes de gerar transcritos antisense, conhecidos por ajudar na acessibilidade ao locus dos genes VH no momento da recombinação V-DJ. Em timócitos DP (duplo positivos) e nos estágios de células progenitora ou célula pré-B, não há a ligação de Pax5 a esses PAIRs, inativando esses elementos e impedindo assim a transcrição antisense e a recombinação dos genes VH nestes tipos celulares. Desta forma, os autores sugerem que os PAIRs representam elementos reguladores críticos para garantir a utilização de genes VH presentes na porção distal do locus durante o rearranjo destes com os segmentos DJH já recombinados.

Estes trabalhos dão um passo à frente na compreensão de como esses fatores reguladores colaboram para produzir o repertório diverso de anticorpos durante o desenvolvimento do linfócito B. Vale ressaltar que essa diversidade é fundamental na proteção efetiva contra a grande variedade de patógenos.

Post de Fabrício Souto; Giuliano Bonfá e Juliana Ueda.

Para mais detalhes:
1) Cutting Edge: Developmental Stage-Specific Recruitment of Cohesin to CTCF Sites throughout Immunoglobulin Loci during B Lymphocyte Development
Stephanie C. Degner, Timothy P. Wong, Gytis Jankevicius, and Ann J. Feeney
The Journal of Immunology 182, 44-48, January 1, 2009.

2) Epigenetic and 3-dimensional regulation of V(D)J rearrangement of immunoglobulin genes.
Stephanie C. Degner-Leisso, Ann J. Feeney
Seminar in Immunology 22 346-352, 2010

3) The Distal VH Gene Cluster of the Igh Locus Contains Distinct Regulatory Elements with Pax5 Transcription Factor-Dependent Activity in Pro-B Cells
Anja Ebert, Shane McManus, Hiromi Tagoh, Jasna Medvedovic, Giorgia Salvagiotto, Maria Novatchkova, Ido Tamir, Andreas Sommer, Markus Jaritz, and Meinrad Busslinger.
Immunity 34, 175–187, February 25, 2011.