Novas contribuições na imunologia na malária no início de 2014

Schematic representation of the proposed sequence of events occurring in the liver after Plasmodium infection do artigo Nature Medicine,  (2013). doi:10.1038/nm.3424.

A malária talvez seja a doença parasitária com maior financiamento à pesquisa, pelo que chama a atenção que dois artigos recentes no tema da imunologia desta enfermidade, em revistas de grande prestígio, salientem:

"There is a general consensus that the development of new intervention strategies is hampered by the current limited understanding of the biology of Plasmodium species and of the complex relationships that the parasite maintains with its hosts". (1)

"Additional control measures, including a vaccine, are sorely needed in these settings, but progress has been limited by our lack of understanding of immunologic correlates of exposure and protection." (2)

Ainda mais importante, assim, destacar os avanços demonstrados nestes artigos.

O artigo do grupo de Maria Mota (Host-cell sensors for Plasmodium activate innate immunity against liver-stage infection)¹ demonstra, no modelo experimental murino de infecção pelo Plasmodium berghei, a indução de IFN Tipo I durante o estágio hepático, o qual se pensava silencioso para o sistema imune. O RNA do Plasmodium, que não era um PAMP (pathogen-associated molecular pattern) listado entre os indutores de resposta IFN tipo I, é capaz de estimular através do Mda5. Esta resposta iniciada pelas células residentes no fígado é propagada pelos hepatócitos com participação de receptores para IFN-a/b. Esta via de sinalização de IFN tipo I parece ser fundamental para a resistência ao estágio hepático contra o Plasmodium. 

No caso do artigo de Jagannathan e cols (IFNc/IL-10 Co-producing Cell” Dominate the CD4 Response to Malaria in Highly Exposed Children)² eles caracterizaram, por citometria de fluxo multiparamétrica, a resposta dos linfócitos T Plasmodium-específicos em crianças de Uganda participantes de um estudo de coorte longitudinal. Por ser um estudo deste tipo, eles avaliaram a produção de IFN-g, TNF-a e IL-10 em relação à resposta passada e após a ocorrência de malária. A resposta CD4+ foi observada em todas as crianças, com a maioria delas exibindo linfócitos T CD4+ que produziam tanto IFN-g quanto IL-10 em resposta a hemácias infectadas por Plasmodium.  A frequência destas células co-produtoras de IFN-g e IL-10 foi maior nas crianças com mais de 2  ou mais episódios/ano (comparada com as crianças com menos de 2 episódios) e se correlacionou inversamente com a duração da malária. Um ponto importante é que feito o ajuste para incidência prévia de malária a frequência de linfócitos duplo produtores de IFNg e IL-10 não está associada com proteção. 

Um outro ponto importante se refere às células produtoras de TNF, que não se correlacionaram com proteção, mas a sua ausência está associada à infecção assintomática.  A elevada frequência de linfócitos T CD4+ co-produtores de IFN-g e de IL-10 é uma observação importante para futuros estudos.

A demonstração do papel da resposta mediada por IFN tipo I na etapa hepática da infecção é um dado novo na compreensão da resposta imune contra o Plasmodium e com amplas possibilidades de avançar novas abordagens de proteção contra malária. Já a observação da importância dos linfócitos T CD4+ produtores de IFN-g/IL-10, embora não tão inovadora, é também importante no quadro complexo da imuno-regulação da malária humana.

Avançamos, mas ainda temos um longo caminho pela frente.

1.  Nature Medicine,  (2013). doi:10.1038/nm.3424

 2. PLoS Pathog  (2014) doi:10.1371/journal.ppat.1003864

Imunidade de mucosa e subpopulações de células não convencionais

Finalmente o último post sobre as novidades do congresso de imunoregulação.

Fiona Powrie falou sobre o modelo de colite inata induzida pela infecção por Helicobacter hepaticus e o papel da IL-23 nessa doença inflamatória. O seu grupo já sabia da importância da IL-23 na colite inata (induzida pela infecção por H. Hepaticus em animais deficientes de RAG) e adaptativa (induzida pela transferência de células T “naive” em animais deficientes de RAG) (ver Hue et al, 2006 JEM 203: 2473-2483 e Izcue et al, 2008 Immunity 28:559-70). Eles agoram identificaram a população de células da lamina própria que estão involvidas na indução da colite inata (acabou de ser publicado na Nature dia 14 de abril – ver Buonocore et al, 2010). Essas células são parecidas com as Lti (lymphoid tissue inducer cells) presentes no intestino, elas expressam Thy1 e Sca1 e são Lin- (B220-GR1-CD11b-CD3-). Após a infecção com H. Hepaticus, ocorre expansão dessas células na lâmina própria, e quando isoladas e cultivadas na presença de IL-23, elas produzem IFN-gama, IL-17 e IL-22. Para mostrar a importância dessas células na colite inata, eles a depletaram com anticorpo anti-Thy1 e observaram completa inibição de doença após infecção. Será que as LTi sinergizam ou antagonizam com as células T durante a colite? Isso poderia ajudar a entender os mecanismos operantes na doença inflamatória intestinal.

O brasileiro Daniel Mucida falou sobre seu novo trabalho sobre a caracterização de células T CD4+CD8alfa+ alfa+ no intestino. Utilizando o modelo de colite induzido por células T CD4 “naive” (Powrie et al, 1995), eles observaram que as células T CD4 transferidas para recipientes deficientes de RAG adquirem expressão de CD8alfa no intestino mas não nos linfonodos mesentéricos ou baço. As células T CD4+CD8+ encontradas no intestino expressam genes também expressos por células T CD8 citotóxicas e perdem a expressão do fator de transcrição ThPOK, indispensável para diferenciação de linfócitos T CD4 no timo, sugerindo conversão de células T CD4 maduras em CD8. Em seguida, eles transferiram células T CD4 de animais que não são capazes de re-expressar CD8 em células maduras para animais deficientes de RAG e verificaram que as células transferidas que migraram para o intestino expressavam níveis bastante reduzidos de CD8alfa e aumentados da citocina IL-17, crucial para o desenvolvimento de colite. Além disso, os recipientes dessas células desenvolveram colite mais grave, sugerindo que a aquisição de um fenótipo CD8 pode ser benéfico para o controle da colite. Daniel e colaboradores definiram um novo subtipo de células T CD4 efetoras com plasticidade suficiente para conversão em um fenótipo de células T CD8 citotóxicas mas que preserva a via de apresentação de antígenos por MHC classe II e é capaz de inibir resposta inflamatória induzida por células Th17. Essses resultados e outros mais devem ser publicados em breve.