Descrita forma recombinante do HIV-1 que causa progressão rápida para AIDS

A celebração do carnaval no Brasil sempre motiva campanhas públicas sobre os riscos de novas infecções por HIV-1. O comportamento sexual de risco, incluindo o não uso de preservativos e relacionamentos sexuais com muitos parceiros, aumenta significativamente a chance de contaminação. Todavia, além de potencializar novas infecções, tais comportamentos podem favorecer a infecção de uma mesma pessoa com diferentes variantes do HIV-1 e gerar novos híbridos do vírus. Os híbridos do vírus são conhecidos como formas recombinantes circulantes se forem constituídos por pelo menos dois subtipos geneticamente distintos (A-K) e se contribuírem significativamente para epidemia mundial da AIDS. Especula-se, há muito tempo, que essas recombinações poderiam gerar um vírus muito mais agressivo do que os que deram origem a ele.

Recentemente, pesquisa realizada em Cuba pelo nosso grupo descreveu uma forma de HIV-1 recombinante circulante chamada de CRF19_cpx, que é mais agressiva e causa AIDS dentro de três anos após infecção. A pesquisa, que será publicada na próxima edição da eBioMedicine, descreve o CRF19_cpx, uma forma recombinante dos subtipos A, D e G, que possui um adaptação evolutiva na região da protease (subtipo D) levando a alta replicação viral.

O CRF19_cpx utiliza o coreceptor CXCR4 como mecanismo de entrada nas células do paciente. A maioria das variantes do HIV-1 utiliza preferencialmente o coreceptor CCR5 e só troca para o coreceptor CXCR4 depois de anos de infecção latente. O uso do coreceptor de entrada CXCR4 é um mecanismo de escape do vírus contra a alta produção da quimiocina RANTES pelo hospedeiro, uma molécula de defesa do sistema imune e um bloqueador natural do coreceptor de entrada CCR5. A capacidade de utilizar o coreceptor CXCR4 pelo HIV-1 já foi associada anteriormente a rápida progressão para AIDS.

O HIV ainda é considerado um grande problema de saúde pública, porém a terapia antirretroviral contribui significativamente para manter os indivíduos infectados saudáveis. A alta capacidade replicativa viral associada ao uso do coreceptor de entrada CXCR4, torna o CRF19_cpx uma ameaça concreta ao controle da epidemia mundial do HIV-1. O rápido comprometimento da saúde dos indivíduos infectados com está nova forma agressiva do CRF19_cpx pode colocar os pacientes em novo risco de morte antes mesmo de notarem que estão infectados.

https://twitter.com/EBioMedicine/status/560394436275097600/photo/1

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396415000389

Coinfecção Leishmaniose Visceral/HIV

A Leishmaniose Visceral (LV) é uma antropozoonose que resulta do parasitismo dos hospedeiros vertebrados por protozoários do gênero Leishmania (Família Trypanosomatidae, Ordem kinetoplastida). No Brasil, a Leishmania (Leishmania) infantum é o parasito responsável pelos casos de leishmaniose visceral e infecta humanos, cães, raposas e marsupiais. A doença acomete o fígado, o baço e a medula óssea do hospedeiro, que se não tratada poderá evoluir para óbito. Entre 2001 e 2011, foram registrados 38.808 casos de leishmaniose visceral humana nas Américas, sendo que 96% dos casos (37.503) aconteceram no Brasil.

Essa semana, Lindoso et al., publicou um importante trabalho demonstrando o aumento significativo de casos de coinfecções HIV/Leishmania infantum no Brasil. A expansão dos casos de infecção por HIV no interior (zona rural) do país, junto a urbanização do ciclo de transmissão da leishmaniose visceral tem contribuído para determinar a história natural dessas duas patologias. A coinfecção HIV/Leishmania infantum contribui significativamente para uma rápida progressão clínica de ambas doenças.

A ativação crônica causada pela infecção por Leishmania constitui  um fator importante para o agravamento do estado clínico de pacientes infectados com HIV, contribuindo para o aumento da carga viral, a proliferação de células T, e a morte celular induzida por ativação. Por outro lado, a infecção pelo HIV impede a  proliferação de linfócitos T específicos contra Leishmania e a produção de IFN-γ, favorecendo a disseminação do parasita. Os pacientes com leishmaniose visceral e coinfectados com HIV apresentam mais recaídas e letalidade. Portanto, é indicado o início da terapia antiretroviral, incluindo inibidores da protease, o mais cedo possível.

Nesta revisão sistemática, o autor descreve os estudos sobre a imunopatogênese desses casos de coinfecção, revelando a necessidade da formação de uma rede na América Latina para estimular os estudos nessa área e melhorar a compreensão das manifestações clínicas e aspectos imunopatogênicos de LV em pacientes imunossuprimidos.

Lindoso JA, Cota GF, da Cruz AM, Goto H, Maia-Elkhoury AN, Romero GA, de Sousa-Gomes ML, Santos-Oliveira JR, Rabello A. Visceral Leishmaniasis and HIV Coinfection in Latin America. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Sep 18;8(9):e3136.

Os Reservatórios de HIV são Maiores do que os Estimados Previamente?

              Representação esquemática das frequências  de diferentes pró-vírus do HIV-1 infectando                       linfócitos TCD4+. Fonte: Ho et al., 2013, Cell.

A terapia antirretroviral (ART) não é capaz de curar a infecção pelo HIV-1 porque pró-virus latentes persistem em linfócitos T CD4+ em repouso. Esses reservatórios latentes têm uma meia-vida longa, o que previne a cura com o uso apenas da ART. Sabe-se que a ativação de linfócitos T reverte essa latência e esses pró-vírus podem ser lisados por linfócitos T citotóxicos específicos, enquanto novas etapas de infecção são bloqueadas pela ART.

Como ensaios in vitro que ativam células infectadas latentes induzem menos de 1% de produção viral, hipotetizava-se que o restante das células continham pró-vírus não funcionais. Contudo, em estudo recente publicado na Revista Cell, pesquisadores liderados pelo Dr. Robert F. Siliciano da Johns Hopkins University demonstrou que a fração de células latentes capazes de produzir pró-vírus funcionais pode ser até 60 vezes maior do que o esperado.

Os pesquisadores encontraram que cerca de 12% das células que não eram capazes de produzir vírus após ativação in vitro, apresentavam sequência viral sem nenhuma mutação e deleção, sugerindo que as células poderiam produzir vírus funcionais. Dessa forma, quando os pesquisadores sintetizaram moléculas de DNA a partir dessa sequência, elas produziram partículas de HIV completamente infecciosas e funcionais em cultura de linhagens celulares.

Além disso, os pró-vírus não induzidos tinham promotores não metilados e estavam integrados às unidades transcricionais ativas. Dessa forma, não pode ser excluída a possibilidade de que possam tornar-se ativos in vivo. A identificação de pró-vírus não induzidos  por ativação e competentes para replicação indica que o tamanho do reservatório latente do vírus HIV-1 é muito maior do que previamente estimado, o que traz impacto importante nos estudos que visam cura viral.

Referência

Ho YC, Shan L, Hosmane NN, Wang J, Laskey SB, Rosenbloom DI, Lai J, Blankson JN, Siliciano JD, Siliciano RF. Replication-Competent Noninduced Proviruses in the Latent Reservoir Increase Barrier to HIV-1 Cure. Cell. 2013 Oct 24;155(3):540-51. doi: 10.1016/j.cell.2013.09.020.