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sexta-feira, 28 de agosto de 2015

A harmonia de tensões com a microbiota


A relação harmônica com as bactérias intestinais é importante para a defesa do nosso organismo e requer mecanismos tolerogênicos que impeçam o sistema imunológico de montar respostas inflamatórias indesejadas. Três estudos recentes que descreveram novas maneiras de alcançar essa tolerância da mucosa foram destacados pela Nature Reviews desse mês de agosto.

O primeiro deles, descrito por um grupo chinês (Zhang et al.), foca nas células de Paneth que estão localizados na parte inferior das criptas intestinais e mantém a função de barreira epitelial através da secreção de peptídeos antimicrobianos (AMPS). Os autores observaram que os camundongos sem o gene Lrrk2 (que codifica repetições ricas em leucina quinase 2 e são mais susceptíveis à inflamação intestinal) não conseguiram controlar a infecção intestinal com Listeria monocytogenes, que depende da atividade bactericida das células de Paneth. A análise da expressão de proteínas revelou que a deficiência de Lrrk2 levou à uma redução específica na produção do antimicrobiano lisozima pelas células de Paneth, mas não de outros AMPs. Notavelmente, foi também encontrado alteração na liberação de lisozima mediada pela Lrrk2 em camundongos germ-free, sugerindo que bactérias comensais são necessárias para a adequada triagem e liberação da lisozima.

No segundo trabalho, Wang et al. descreveram como a detecção de bactérias comensais por receptores do tipo Toll (TLRs) nas células T reguladoras (Tregs) em placas de Peyer estabelece uma resposta imune tolerogênica focada na produção de IgA que mantém uma flora microbiana saudável. Camundongos com uma depleção da molécula adaptadora de TLR MYD88 específica nas células Treg tiveram número reduzido da população de Treg e aumento das células Th17 na mucosa intestinal, o que contribuiu para uma colite mais grave. A deficiência de MyD88 específica nas células Treg também conduziu à uma redução no número de células T reguladoras foliculares (TFR) e auxiliares (TFH). Como consequência, a produção de IgA intestinal foi prejudicada e bactérias comensais foram mal controladas; houve um crescimento excessivo de bactérias filamentosas segmentadas e aumentou a carga microbiana em tecidos profundos. Os autores concluíram que a deficiência de MYD88 e STAT3 na diferenciação de TFR e TFH a partir das Tregs na placa de Peyer prejudica a geração de resposta de IgA para controlar a invasão bacteriana e o estabelecimento do comensalismo.

O terceiro artigo, por Sefik et al., descreve uma população distinta de células Treg que são cruciais para restringir a inflamação intestinal e apoiar a simbiose. Os autores mostram que um subconjunto de células T reguladoras, que expressam o receptor de fator de transcrição nuclear RORγ é induzido por vários, e ainda individuais, membros simbióticos da microbiota intestinal e contribuem substancialmente para a regulação da inflamação do cólon. Esse papel para RORγ no comensalismo contrasta com a noção aceita que RORγ antagoniza a função de FOXP3 de promover a diferenciação de células Th17. No entanto, a transcrição de RORγ diferiu entre as células Treg e Th17, sugerindo que a sua função e os resultados são altamente específicos ao contexto.

Leia mais em: 

Zhang, Q. et al. Commensal bacteria direct selective cargo sorting to promote symbiosis. Nat. Immunol. http://dx.doi.org/10.1038/ni.3233, (2015)

Wang, S. et al. MyD88 adaptor-dependent microbial sensing by regulatory T cells promotes mucosal tolerance and enforces commensalism. Immunity http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2015.06.014, (2015)

Sefik, E. et al. Individual intestinal symbionts induce a distinct population of RORγ+ regulatory T cells. Science http://dx.doi.org/10.1126/science.aaa9420, (2015)

Bordon, Y. Microbiota-induced T cells block allergic inflammation. Nat. Rev. Immunol. 15, 468 (2015)

Bird, L. (2015). "Mucosal immunology: Living in harmony." Nat Rev Immunol 15(9): 527-527

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