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terça-feira, 10 de abril de 2012

Inflammasome-activated caspase-7 cleaves PARP1 to enhance the expression of NF-kB target genes.


Todos os membros dos receptores do tipo Toll (TLR) e os membros NOD1 e NOD2 dos receptores do tipo NOD (NLR) são conhecidamente capazes de ativar o fator de transcrição NF-kB, induzindo a ativação de diversos genes inflamatórios. Enquanto isso, os membros dos NLR capazes de formar as estruturas denominadas inflamassomas (NLRPs, NAIP, NLRC4) exercem sua atividade inflamatória especialmente a partir da ativação da protease caspase-1, responsável pela secreção de IL-1b, IL-18 e indução da morte celular inflamatória denominada piroptose.
No entanto, um grupo da Universidade de Lyon, na França, acabou de demonstrar que os inflamassomas também são capazes de utilizar a caspase-1 para ativar genes alvos de NF-kB (Erener S et al. Inflammasome-Activated Caspase 7 Cleaves PARP1 to Enhance the Expression of a Subset of NF-κB Target Genes. Mol Cell. 2012). Interessante, a ativação desses genes depende da enzima associada à cromatina PARP1 (Poly(ADP-ribose) polymerase-1 - também chamada ARTD1), inicialmente descrita por seu envolvimento na apoptose.
Os autores demonstraram que, em macrófagos estimulados por LPS, alguns genes alvos de NF-kB como il-6, csf2 e lif, mas não ip10, têm a sua expressão reduzida na presença da forma não clivável de PARP-1 (denominada D214N). Investigando os mecanismos moleculares envolvidos nesse achado, os autores encontraram que a estimulação por LPS induz a ativação de caspase-1 dependente de NLRP3 e ASC. A caspase-1 ativada cliva caspase-7 que é translocada para o núcleo e recrutada para o sítio inicial de transcrição (TSS) de alguns genes alvos de NF-kB. Nesse sítio, caspase-7 cliva PARP1 (em D214). PARP-1 clivada é liberada da cromatina, permitindo a sua descondensação e induzindo, assim, a expressão gênica.
Em 2010, nós publicamos um artigo demonstrando que a flagelina citosólica é capaz de induzir a ativação da iNOS de maneira dependente de Naip5, NLRC4 e caspase-1, mas independente de MYD88, IL-1b e IL-18. Desde então, estamos procurando entender como a caspase-1 estaria envolvida na ativação da iNOS. Conseguimos verificar que a flagelina citosólica ativa NF-kB e que a inibição desse fator elimina a expressão da iNOS induzida pelo inflamassoma NAIP5/NLRC4. No entanto, a questão de como a caspase-1 poderia ativar NF-kB ainda continua. E agora, PARP1 pode ser a luz no final do nosso túnel. 
Portanto, aproveito aqui o espaço para convidar os leitores que entendam de PARP1 e tenham interesse em colaborar nessa empreitada, para nos ajudar a verificar se é esse o caminho… 

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8 comentários:

  1. Respostas
    1. Olá Karina,

      Gostei do post. Achei mto interessante essa descoberta e acho q faz muito sentido. Isso pode talvez explicar a atividade inflamatória de alguns ativadores do inflammasomo (por exemplo b-amyloid) que são capazes de induzir a secreção de IL-1b pela micróglia sem a necessidade de LPS para induzir os níveis de pro-IL-1b.

      Tudo bem que já foi demonstrado que b-amyloid pode induzir NFkB via TLR4 e CD36, mas mesmo assim, pode ser q a ativação do inflamosoma, por também induzir NFkB, pode primar as células (e produzir mais pro-IL-1b) formando um ciclo....

      Vai de encontro com o projeto que estou investigando aqui com o Eicke.

      Abração.

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    2. Oi Bernardo! Toda essa rede de interações entre vias de sinalização é realmente muito intrigante. Por exemplo, como que apenas algumas regiões específicas da cromatina se tornam acessíveis pela via acima descrita? O que determina a produção de IL-6, mas não de outras citocinas? Enfim, muitas dúvidas....Se souber de alguma nova por aí, não esqueça de me avisar...Beijão!

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  2. Karina,
    ótimo post.
    Sugiro buscar as respostas nas STATs (principalmente 3 e 6).
    Se quiser, podemos rodar isso por aqui, OK?
    Grande abraço.

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    Respostas
    1. Tiagão, obrigada! Vamos conversar sobre isso sim. Nem tinha pensado nas STATs......

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  3. iNOS tem sitio de ligacao pra stat1... bj

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  4. agora de uma empolgada... o duro e pensar como esses prrs ativam jak/stat ou se modulam a expressao/localizacao de socs... trutis... me manda um email pra gente conversar... esse e meu novo endereco hserezan@iupui.edu
    aqui na IU tem muita gente q trabalha com STAT...inclusive o cara q descobriu essas moleculas e professor aqui...temos os ko pra stat3 e 6... nao sei pra stat1... tem outros KOs pra reguladores de stat1... me escreve
    um beijo e saudade trutis

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    Respostas
    1. Oi Trutis, Stat1 está envolvido com iNOS via IFN, porém no nosso caso o IRF-1 que está envolvido nessa via não tem participação.
      O que quero saber é como caspase-1 ativa NF-KB....Vc tem alguma idea????
      Bjão e saudades.
      Ps: que princesinha linda vc fez!

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