Bolsa PNPD para Porto Alegre

Busca-se candidato com doutorado completo para trabalhar no Hospital de Clinicas de Porto Alegre, colaboracao com Dra. Cristina Bonorino, estudando o papel do GRPR em artrite. Bolsa PNPD CAPES.

Interessados email cbonorino@pucrs.br ou cbonorino@ucsd.edu

Infidelidade na imunidade inata: parece mesmo que ASC está se relacionando com outros efetores além do inflamassoma!!!!

Todo mundo deve estar careca de saber que a ASC é uma proteína adaptadora com fundamental importância na ativação de caspase-1 em alguns inflamassomas já caracterizados [1]. Já se sabe também que ASC, independente do inflamassoma, está envolvida na formação de granuloma e proteção do hospedeiro na infecção por Mycobacterium tuberculosis [2], e que camundongos ASC-/- são resistentes à evolução da artrite reumatóide [3,4] e encefalomielite autoimune [5].

A novidade da edição de outubro da Nature Immunology foi a descoberta do importante papel que ASC desempenha na regulação de funções celulares tanto em linfócitos quanto em células dendríticas (DCs), e tudo isto de forma independente do inflamassoma.

Os autores observaram que em camundongos ASC-/- havia uma piora na captura do antígeno e sua posterior apresentação via MHC II em DCs, e também na migração de linfócitos B, T CD4⁺ e CD8⁺, enquanto que em animais WT, Nlrp3-/- e Casp1-/- não houve alteração em nenhum desses aspectos. Então, para desvendar o mecanismo por trás desse acontecimento, os pesquisadores foram mais a fundo e viram que ASC regula a expressão de Dock2, que controla a ativação de Rac (GTPase), e posteriormente a polimerização de actina.

Ao analisar a localização de ASC nas DCs, os autores observaram a presença de ASC tanto no citoplasma quanto no núcleo (ja demonstrado anteriomente) [6], enquanto caspase-1 estava presente apenas no citoplasma. Mas o mais interessante foi que ao ativar essas células com LPS+ATP, caspase-1 se co-localizava com ASC citoplasmática mas nao com a nuclear, e além disso a ASC nuclear não migrou do núcleo para o citoplasma nas celulas nao estimuladas. Ela continuava lá, de forma intacta! Isso sugeriu que a ASC nuclear deve ser responsável por regular a expressão e manter a estabilidade do mRNA de Dock2 de maneira independente do inflamassoma.

Além disso, DCs e linfócitos T CD4⁺ ASC-/-, ao serem transfectadas com um plasmídeo que expressa Dock2 recuperaram suas atividades fagocíticas e migratórias, respectivamente. Interessantemente, a expressão de ASC e a ativação do inflamassoma foram normais nas DCs Dock2 -/-, o que confirma que a endocitose mediada por ASC e Dock2 ocorre sem a ativação da via do inflamassoma.

Mas será que a função de ASC nuclear é somente esta? Poderia ela estar relacionada na apresentação de antígenos virais via MHC I?

Agora que sabemos que Nlrc4 passou de receptor para adaptador (ver aqui), será que ele também pode ter uma função à parte do inflamassoma?

Ficam aí alguns pontos interessantes. Espero que gostem!

Post de Pedro H. V. Saavedra
Mestrando
Laboratório de Imunologia Aplicada
Universidade de Brasília – UnB

Figura: Karakasiliotis I, Kontoyiannis DL. ASCertaining cytoskeletal rearrangements in antigen presentation and migration. Nat Immunol. 12(10):923-925, 2011. doi:10.1038/ni.2114

Artigo:

Ippagunta SK, Malireddi RK, Shaw PJ, Neale GA, Walle LV, Green DR, Fukui Y, Lamkanfi M, Kanneganti TD. The inflammasome adaptor ASC regulates the function of adaptive immune cells by controlling Dock2-mediated Rac activation and actin polymerization. Nat Immunol. 12(10):1010-1016, 2011. doi:10.1038/ni.2095

Referências:

[1] Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell. 140(6):821-832, 2010. doi:10.1016/j.cell.2010.01.040

[2] McElvania Tekippe E, Allen IC, Hulseberg PD, Sullivan JT, McCann JR, Sandor M, Braunstein M, Ting JP. Granuloma formation and host defense in chronic Mycobacterium tuberculosis infection requires PYCARD/ASC but not NLRP3 or caspase-1. PLoS One. 5(8): e12320, 2010. doi:10.1371/journal.pone.0012320

[3] Ippagunta SK, Brand DD, Luo J, Boyd KL, Calabrese C, Stienstra R, Van de Veerdonk FL, Netea MG, Joosten LA, Lamkanfi M, Kanneganti TD. Inflammasome-independent role of apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD (ASC) in T cell priming is critical for collagen-induced arthritis. J Biol Chem. 285(16):12454-62, 2010. doi:10.1074/jbc.M109.093252

[4] Kolly L, Karababa M, Joosten LA, Narayan S, Salvi R, Pétrilli V, Tschopp J, van den Berg WB, So AK, Busso N. Inflammatory role of ASC in antigen-induced arthritis is independent of caspase-1, NALP-3, and IPAF. J Immunol. 183(6):4003-4012, 2009. doi:10.4049/​jimmunol.0802173

[5] Shaw PJ, Lukens JR, Burns S, Chi H, McGargill MA, Kanneganti TD. Cutting edge: critical role for PYCARD/ASC in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol. 184(9):4610-4614, 2010. doi:10.4049/​jimmunol.1000217

[6] Bryan NB, Dorfleutner A, Rojanasakul Y, Stehlik C. Activation of Inflammasomes Requires Intracellular Redistribution of the Apoptotic Speck-Like Protein Containing a Caspase Recruitment Domain. J Immunol 2009;182;3173-3182. doi:10.4049/jimmunol.0802367

IMMUNOFOZ2011

O Congresso de Imunologia realizado em Foz do Iguaçu na última semana foi um sucesso! Essa é a minha opinião e a de diversos participantes que se manifestaram comigo. O programa foi intenso, mas houve tempo suficiente para a visita aos pôsteres e para as “Express Presentations”. A participação dos estudantes foi muito boa.

O número total de participantes no evento foi de 860, sendo 756 participantes (171 estudantes de graduação, 378 estudantes de pós-graduação e 207 profissionais) e 104 palestrantes/chair/comissão.

Os expositores, que nos ajudaram a abrilhantar o congresso foram os seguintes:
Alesco, Almir Fotógrafia, Ambriex, BD, Biomanguinhos, Biotika, FlyTour, Fundação Butantan, Gênese, Greiner Bio-One, Inopat, LFB, LGC, Life Technologies, Lonza, Molecular Devices, Nova Analítica, Pepro Tech, PerkinElmer, SBI-IMMUNO 2012/2013, SBS Livraria e Treestar.
Contamos também com o apoio dos órgãos de fomento governamentais: CNPq, CAPES e FAPESP.

Como nos anos anteriores, tivemos os Prêmios que foram assim distribuídos:

Award Thereza Liberman Kipnis
Ganhadora: KARINA LUMI MINE pelo trabalho “RECONSTRUCTION OF AN INTEGRATIVE GENE REGULATORY META-NETWORK REVEALS CELL CYCLE AND ANTIVIRAL RESPONSE AS MAJOR DRIVERS OF CERVICAL CANCER” por MINE,KL; SHULZHENKO,N; YAMBARTSEV,A; ROCHMAN,M; SANSON,GFO; LANDO,M; VARMA,S; SKINNER,J; VOLFOVSKY,N; DENG,T; BRENNA,SMF; CARVALHO,CRN; RIBALTA,JCL; BUSTIN,M; MATZINGER,P; SILVA,IDCG; LYNG,H; GERBASE-DELIMA,M; MORGUN,M, da Universidade Federal de São Paulo e do National Institute of Health (NIH) .

Honorable Mention: abstract in the category of Thereza Liberman Kipnis
RAFAEL MACHADO REZENDE pelo trabalho “TREATMENT WITH HSP65-PRODUCING LACTOCOCCUS LACTIS PREVENTS EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE ENCEPHALOMYELITIS BY INDUCING REGULATORY T CELL EXPANSION IN MICE” por REZENDE,RM; OLIVEIRA,RP; MEDEIROS,SR; ALVES,AC; LOLI,FG; GUIMARÃES,MAF; GOMES-SANTOS,AC; MIYOSHI,A; FARIA,AMC, da Universidade Federal de Minas Gerais.

Award SBI: Best abstract in the category of Post-Doctoral
Ganhadora: MIRIAM B.F. WERNECK pelo trabalho “CYCLOSPORIN A INHIBITS COLON CANCER CELL GROWTH INDEPENDENTLY OF THE CALCINEURIN PATHWAY” por WERNECK,MBF; BOZZA,PT; VIOLA,JPB, do Instituto Nacional de Câncer e da Fundação Oswaldo Cruz.

Award SBI: Best abstract in the category of Doctoral Student:
Ganhador: RAFAEL POLIDORO ALVES BARBOSA, pelo trabalho “PRIME-BOOST VACCINATION PROTOCOL USING RECOMBINANTS INFLUENZA AND ADENOVIRUS CARRYING ASP2 ANTIGEN INDUCES STRONG IMMUNOLOGICAL RESPONSES AND PROTECTION AGAINST TRYPANOSOMA CRUZI INFECTION” por POLIDORO, RAB; SANTOS, LI; GALVÃO-FILHO, B; SALES-JÚNIOR, P; BRUñA-ROMERO, O; RODRIGUES, MM; GAZZINELLI, RT; VIEIRA-MACHADO, A, da Universidade Federal de Minas Gerais e do Instituto René Rachou – Fiocruz MG

Award SBI: Best abstract in the category of Master’s Student
Ganhador: RAFAEL SANGUINETTI CZEPIELEWSKI, pelo trabalho “GASTRIN-RELEASING PEPTIDE RECEPTOR (GRPR) – A NOVEL CHEMOTACTIC RECEPTOR FOR NEUTROPHIL MIGRATION” por CZEPIELEWSKI, RS; PORTO, BN; ROESLER, R; BONORINO, C, do Laboratório de Imunologia Celular e Molecular, PUC e do Laboratório de Pesquisas em Câncer, UFRGS

Award SBI: Best abstract on the category of Scientific Initiation
Ganhador: MURILO VIEIRA DA SILVA pelo trabalho “DECTIN-1 PARTICIPATES IN THE MODULATION OF IMMUNE RESPONSE IN INFECTION BY PROTOZOAN NEOSPORA CANINUM” por SILVA, M.V; MACÊDO-JÚNIOR, A. G; SANTIAGO, F. M; VIEIRA, P. C. A; SILVA, M. J. B; SILVA, D. A. O; MINEO, J. R; MINEO, T. W, da Universidade Federal de Uberlândia.

Honorable Mention: abstract in the category of Scientific Initiation
CAMILA BRAND DE CARVALHO pelo trabalho “THE INVOLVEMENT OF THE SPLEEN DURING CHRONIC PHASE OF SCHISTOSOMA MANSONI INFECTION IN GALECTIN-3-/- MICE” por BRAND,C; OLIVEIRA,FL; TAKIYA,CM; PALUMBO JR,A; HSU,DK; LIU,FT; BOROJEVIC,R; CHAMMAS,R; EL-CHEIKH,MC, da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

FAGNER CARVALHO LEITE pelo trabalho “CURINE INHIBITS EDEMA FORMATION AND NEUTROPHIL RECRUITMENT TO THE INFLAMMATORY SITE” por LEITE, FC; FERREIRA, LKDP; RIBEIRO FILHO, J; CALHEIROS, AS; FERREIRA, AC; BOZZA, PT; PIUVEZAM, MR, do UFPB-CCS-Departamento de Fisiologia e Patologia e da FIOCRUZ-IOC-Laboratório de Imunofarmacologia

Honorable Mention: abstract in the category of Master’s Student
MANUELA SALES LIMA NASCIMENTO, pelo trabalho “INTERLEUKIN-17 IS REQUIRED FOR PROTECTIVE IMMUNITY AGAINST LEISHMANIA INFANTUM/CHAGASI INFECTION” por NASCIMENTO, MSL; CARREGARO, V; LIMA JUNIOR, DS; COSTA, DL; DIAS FC; CARVALHO EM; JESUS A; ALMEIDA RP; SILVA JS, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo.

CAROLINE FRAGA CABRAL GOMES NUNES, pelo trabalho “LYMPHOPENIA IS A DETERMINAT CONDITION FOR THE INCORPORATION OF NEONATAL TREG CELLS IN THE PERIPHERAL COMPARTMENT” por NUNES, CFCG; NOGUEIRA, JS; CANTO, FB; BELLIO, M; NÓBREGA, A; MENGEL, J; FUCS, R, do Instituto Oswaldo Cruz e da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

Honorable Mention: abstract in the category of Doctoral Student
ÊNIO JOSÉ BASSI, pelo trabalho “IMMUNE REGULATORY PROPERTIES OF ADIPOSE-DERIVED MESENCHYMAL STEM CELLS IN THE TREATMENT OF EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE TYPE 1 DIABETES” por BASSI, ÊJ; MORAES-VIEIRA, PMM; MOREIRA-SÁ, CSR; ALMEIDA, DC; CUNHA, CS; ALBE, P; HIYANE, MI; BASSO, AS; PACHECO-SILVA, A; CÂMARA, NOS, da Universidade de São Paulo e da Universidade Federal de São Paulo.

Honorable Mention: abstract in the category of Post-Doctoral
FRANCISCO JOSÉ OLIVEIRA RIOS pelo trabalho “OXIDIZED LDL INDUCES COSTIMULATION AND PHYSICAL INTERACTION OF CD36 AND PAF RECEPTOR IN MACROPHAGES” por RIOS, FJO; FERRACINI, M; JANCAR, S, da Universidade de São Paulo.

A ganhadora do prêmio Thereza Liberman Kipnis recebeu um cheque de R$ 10.000,00, doado pela LFB. Os prêmios SBI, para todos os ganhadores, foram a inscrição do congresso da SBI em 2012 e 3 diárias em apartamento duplo, no período do congresso, em hotel indicado pela organização do evento.
Tivemos ainda 3 prêmios BD, no valor de R$ 20.000,00 em produtos, aos 3 melhores projetos apresentados. Os ganhadores foram: Ana Paula Duarte de Souza (Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul), Denise Morais da Fonseca (Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto), Tiago Mineo (Universidade Federal de Uberlândia).

A organização do evento proporcionou aos estudantes de iniciação científica,sócios da SBI e que apresentaram trabalhos no evento, uma ajuda de custo no valor de R$ 280,00.
Finalmente, agradecemos a todos pela colaboração e participação, aos membros da comissão organizadora, comissão científica, comissão de prêmios e a Oxford Eventos. Vocês fizeram o sucesso da ImmunoFoz2011!

E que venham os próximos!

European Congress of Immunology 2012

Maiores informações no site: http://eci-glasgow2012.com/

A nova saga do vampiro: O mecanismo molecular da trogocitose em células T

Elucidar os mecanismos que promovem a manutenção do pool de células T e B é crucial para entender a homeostase do sistema imune. Nesse sentido, os trabalhos de Delgado et al, 2009 e Martínez-Martín et al, 2011 demonstraram que pequenas moléculas que se ligam ao GDP (GTPases) participam ativamente do processo de manutenção de sobrevivência de células T e B, além de atuarem na internalização de complexos peptídeo-MHC-TCR através do processo de trogocitose. Para entender melhor o processo de trogocitose leia Khawaja et al, 2008.

Delgado e colaboradores mostraram no trabalho publicado em agosto de 2009 na Nature immunology que o TCR se co-localiza com a GTPase TC21 na sinapse imunológica, e essa interação promove o recrutamento de PI3K, molécula envolvida com o aumento da proliferação homeostática e sobrevivência da célula. Por fim, os autores sugerem que a deficiência da expressão de TC21 está associada ao aumento de apoptose de células T e B, enquanto a expressão elevada dessa molécula pôde ser encontrada em biópsias de linfomas humanos.

Martínez-Martín e colaboradores demonstraram em sequência que TC21 é necessária para internalização do TCR a partir da sinapse através de um mecanismo dependente de RhoG, uma GTPase previamente associada com fagocitose. Os autores ainda mostraram que a ativação de TCR aciona células T a fagocitarem beads de 1 a 6 micrometros através de uma via dependente de TC21 e RhoG. O grupo também demonstrou que TC21 e RhoG são necessárias para o captura de moléculas de MHC e parte da membrana oriundas da APCs, um mecanismo chamado de trogocitose.

A dependência de TC21 e RhoG suporta a existência de um mecanismo comum que direciona a internalização do TCR a partir da sinapse junto com seu ligante peptídeo-MHC. Porém, algumas questões permanecem sem resposta:

A internalização por trogocitose é capaz de prolongar a interação TCR-MHC após a separação da APC?

Esses TCRs teriam sua função sinalizadora preservada?

Certamente ainda há muito trabalho pela frente...

Post de Carolina Caliári, Tiago Medina e Rafael Prado

Referências:

Elaine Pashupati Dopfer, Susana Minguet e Wolfgang W.A. Schamel. A New Vampire Saga: The Molecular Mechanism of T Cell Trogocytosis. Immunity. V. 35, pp. 151-153, 2011.

Khawaja Ashfaque Ahmed, Manjunatha Ankathatti Munegowda, Yufeng Xie e Jim Xiang. Intercellular Trogocytosis Plays an Important Role in Modulation of Immune Responses. Cellular & Molecular Immunology. V.5, No4, pp. 261- 269, 2008.

Nuria Martínez-Martín, Elena Fernandez-Arenas, Saso Cemerski, Pilar Delgado, Martin Turner, John Heuser, Darrell J. Irvine, Bonnie Huang, Xosé R. Bustelo, Andrey Shaw e Balbino Alarcón. T Cell Receptor Internalization from the Immunological Synapse Is Mediated by TC21 and RhoG G TPase-Dependent Phagocytosis. Immunity. V. 35, pp. 208–222, 2011.

Pilar Delgado, Beatiz Cubelos, Enrique Calleja, Nuria Martínez-Martín, Angel Ciprés, Isabel Mérida , Carmen Bellas, Xosé R. Bustelo e Balbino Alarcón. T Cell Receptor Internalization from the Immunological Synapse Is Mediated by TC21 and RhoG GTPase-Dependent Phagocytosis. Immunity. V. 35, pp. 208–222, 2011.

Neuroimunomodulação

Células do sistema imune (neste caso células T e iNKT) são capazes de responder a neurotransmissores, mudando o perfil de citocinas produzido. Por outro lado, o possível efeito de retro alimentação das citocinas no sistema nervoso central ainda precisa ser estabelecido. Tomado de Goldberg and Trakhtenberg EF, Science 2011.

Vias de intercomunicação entre os sistemas nervoso e imune têm sido previamente descritas (veja post prévio aqui). Um caso interessante nesta comunicação é a modulação da resposta imune por neurotransmissores. Na edição da Science de 07 de Outubro, um novo par de papers veio complementar essa interação entre os dois sistemas. Primeiro, o caso da inibição de produção de citocinas como TNF-a pela estimulação do nervo vago, mediada pela acetilcolina produzida por células TCD4 adjacentes às terminais adrenérgicas no baço que expressam também o receptor B adrenérgicos (respondem ao neurotransmissor adrenalina). Usando um modelo de endotoxemia em animais nude, foi mostrado que a transferência destas células é capaz de reduzir os níveis de TNF-a nesses animais usando estimulação do nervo vago. No entanto, quando essas células transferidas eram tratadas com RNAi para colina acetil transferase (requerida para produzir acetilcolina), o efeito protetor desaparecia (1).

O segundo paper, demostra que as células NKT invariantes naturais (iNKT) são necessárias para evitar a imunossupressão, uma das complicações comuns associadas a acidentes vasculares cerebrais (AVC). Os autores demonstraram que essas células presentes no fígado, respondem à produção de noradrenalina. O bloqueio de receptores Beta-adrenérgicos com propranolol, ou a denervação das terminais no fígado, levou a redução da imunossupressão e redução da infecção e consequentemente da mortalidade em um modelo animal de AVC. A ativação das iNKT com alfa-GalCer (via MHC) também reduziu a incidência de infecções pós-AVC. Ainda, foi demonstrado nesse trabalho que o tratamento com propranolol, junto com alfa-GalCer, leva a uma mudança no perfil de citocinas produzidas, passando do predomínio de IL-10 (induzido pelo AVC) para um predomínio de IFN-g (2).

Esses dois trabalhos mostram claras evidências de que há uma conversa cruzada entre os sistemas nervoso e imune, abrem uma serie de interrogações muito interessantes sobre o papel de subpopulações de células do sistema imune no desenvolvimento e funcionamento neuronais, bem como a participação ativa de neurotransmissores no controle da resposta imune durante processos infecciosos ou inflamatórios em geral. Certamente tem muito por vir nessa materia.

Referencias

1. Rosas-Ballina M, Olofsson PS, Ochani M, Valdés-Ferrer SI, Levine YA, Reardon C, Tusche MW, Pavlov VA, Andersson U, Chavan S, Mak TW, Tracey KJ. Acetylcholine-synthesizing T cells relay neural signals in a vagus nerve circuit. Science. 2011 Oct 7;334(6052):98-101. Epub 2011 Sep 15.PMID: 21921156.
2. Wong CH, Jenne CN, Lee WY, Léger C, Kubes P. Functional innervation of hepatic iNKT cells is immunosuppressive following stroke. Science. 2011 Oct 7;334(6052):101-5. Epub 2011 Sep 15. PMID: 21921158.
3. Goldberg J, Trakhtenberg EF. Neuroimmune communication. Science. 2011 Oct 7;334(6052):47-48.

Webcast - Nature Immunology

Vai aí a dica da nossa Cris Caldas aos interessados...


Nature Immunology presents a webcast on
Current Controversies: Human Immunology Please join our discussion on how to better understand the human immune system, followed by a live question and answer session.
October 26th 2011 • 12 noon Eastern / 9 a.m. Pacific/ 5 p.m. GMT / 6 p.m. CET
Register for FREE: www.nature.com/webcasts/human_immunology

Bom uso de uma fortuna

Jack Whitehead já era um conhecido empreendedor da indústria de equipamentos médicos quando, em 1954, recebeu a visita de Leonard Skeggs.

Skeggs havia desenvolvido uma máquina - que ainda não funcionava a contento – para contagem automática de amostras sanguíneas. Whitehead adorou a ideia e investiu milhões de dólares que permitiram aperfeiçoar o equipamento, batizado de AutoAnalyzer, lançado em 1957.

O AutoAnalyzer revolucionou a análise clínica e foi um sucesso. Com isso, Whitehead ficou rico, muito rico.

Ele quis, então, fazer um bom uso de sua fortuna e propôs a criação um instituto de pesquisa biomédica. Após tentar por sete anos um acordo com a Universidade de Duke, sem sucesso, Whitehead procurou David Baltimore, então professor do MIT (laureado com o Prêmio Nobel por ter descrito os mecanismos de replicação dos retrovírus).

As negociações começaram no início da década de 1980 e, em 1982, foi inaugurado o Whitehead Institute for Biomedical Research, hoje uma das instituições de maior prestígio em pesquisa biomédica no mundo.

Jack Whitehead e David Baltimore.

Whitehead batalhou por um tipo de filiação de ensino com o MIT que permitisse independência ao instituto. E conseguiu. Os pesquisadores de lá são também professores do MIT (nem todos, acredito), mas o MIT não interfere em nenhuma decisão do instituto, que é “totalmente responsável por sua pesquisa, programas, governança e finanças” (aqui).

Ouvi esse “causo” há pouco tempo, contado por Paul Gray, presidente do MIT na época da criação do instituto. Chegar a um acordo que agradasse ao MIT e ao Whitehead não fácil. “Existia um medo de que Jack estaria roubando a propriedade intelectual do MIT e vários disseram que isso nunca daria certo”, falou Gray.

Ainda bem que Gray persistiu. O instituto teve um papel central no projeto de sequenciamento do genoma humano; foi lá que o cromossomo Y foi clonado pela primeira vez; estudos seminais de desenvolvimento embrionário têm sido realizados lá. Tarefa difícil listar pesquisas de impacto que de lá têm saído. Mais fácil você mesmo navegar aqui.

Hoje são 19 pesquisadores (membros e fellows) e mais de 200 cientistas visitantes, pós-docs, estudantes de graduação e pós-graduação trabalhando em um prédio que fica no campus do MIT.

É lá que o nosso colega blogueiro Gabriel Victora irá trabalhar, como fellow.

Death is in

Não sei se é porque eu estou ficando velha – quer dizer, mais madura – que a morte começou a me chamar a atenção. A verdade é que a morte está na moda, mas o Gustavo Amarante Mendes sempre soube, e hoje algumas das idéias mais interessantes que estão rolando em imuno tem a ver com diferentes formas de morte e como elas podem moldar a interação entre parasita e hospedeiro, e portanto a resposta imune.

Antigamente se pensava que apoptose era não imunogenica, enquanto que a necrose era morte acidental e gerava inflamação. Hoje sabemos que a apoptose pode expor diferentes moleculas da célula que são reconhecidos por receptors como padrões de dano cellular e isso gera resposta. Também sabemos pelo trabalho de Steve Hedrick – meu sponsor aqui em San Diego – que a necrose não é acidental e ao ser induzida por virus, resulta na formação de um necroptosoma, e que isso deve ser percebido pelas células como infecção. Ela é ativada quando a célula for estimulada com citocinas como o TNF, na presença de inibidores de caspases. A inibição de caminhos de morte tambem talvez seja percebida como infecção.

No Imunofoz diferentes palestras chamaram a atenção sobre isso. A de Jin Wang, do Baylor College, mostrando como a apoptose de céllas T especificas para o antigeno é realizada por DCs de forma dependente de Fas e perforinas. Francis Ka-Ming Chan, da UMass, mostrou que a necrose pode ser induzida por infecção viral via RIP1 e isso altera a resposta. Mauricio Rodrigues, da USP, mostrou que a infecção por T cruzi leva a expressão de Fas as células T CD8+ nos animais que são suscetîveis, mas não nos resistentes, e que a vacinação com adenovirus expressanto Ag de T cruzi reverte isso.

A morte em diferentes células deve ter efeitos diferentes na resposta, e aposto que estudar isso vai nos revelar coisas novas sobre o sistema immune.

E voce, já pensou como a morte pode estar influenciando a resposta em que vc trabalha? Death rocks!

Irene L. Ch'en,^a Daniel R. Beisner,^a Alexei Degterev,^b Candace Lynch,^c Junying Yuan,^d Alexander Hoffmann,^c and Stephen M. Hedrick^a1 Antigen-mediated T cell expansion regulated by parallel pathways of death Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 November 11; 105(45): 17463–17468.

YoungSik Cho,^#1¤ Thomas McQuade,^#1 Haibing Zhang,² Jianke Zhang,² and Francis Ka-Ming Chan^1,3*RIP1-Dependent and Independent Effects of Necrostatin-1 in Necrosis and T Cell Activation PLoS One. 2011; 6(8): e23209.

It’s a small world...

Neste ano no Retiro Imunológico de Stanford (é este o nome mesmo...) teve uma apresentação que eu achei muito interessante. Foi sobre exosomas e micropartículas. Como eu sabia muito pouco sobre o assunto, resolvi usar a oportunidade e compartilhar com vocês também. É outro mundo! Exosomas são vesículas secretadas por compartimentos intracelulares como o endosoma tardio. São distintos das vesículas provenientes de ‘shedding’ da membrana, as micropartículas, também chamadas de ectosomas. Vou me concentrar nos exosomas. Os exosomas são secretados somente por células viáveis e assim, são distintos das vesículas apoptóticas liberadas durante a apoptose. Os exosomas são minúsculos, ao redor e abaixo de 100 nm. Para comparação, as células humanas estão na escala de micrômetros. Tem sido mostrado que células imunes produzem exosomas, tais como linfócitos T e B, células dendríticas, plaquetas, e mastócitos, mas outros tipos celulares, como células epiteliais, neuronais e células tumorais também liberam exosomas.

Algumas moléculas são encontradas tipicamente nos exosomas, como algumas das tetraespaninas (ex. CD81), e também heat-shock proteínas, como Hsp70. Estes marcadores também ajudam a distinguir os exosomas de outras vesículas, como as apoptóticas que contêm CD31. Além dessas proteínas, lipo e fosfoproteínas, mais lipídeos e fosfolipases, tem sido encontrados em exosomas. Também mRNAs e miRNAs funcionais estão presentes nos exosomas. Existe uma variação entre exosomas derivados de células distintas, por exemplo, CD3 em exosomas derivados de linfócitos T, mas não está claro até que ponto se pode identificar um exosoma de uma célula específica. Mas se constatou que antígenos MHC de classe I e classe II são liberados nos exosomas de células apresentadoras, como linfócitos B e DCs.

Inicialmente se pensava que os exosomas eram um meio de remoção de moléculas da membrana plasmática. Como nada é tão simples, os exosomas estão se revelando como mais um dos mecanismos efetores da resposta imune. Moléculas presentes nos exosomas interagem com outras células, e seriam um veículo mais eficaz do que moléculas solúveis. Moléculas de adesão presentes nos exosomas participam na interação entre as vesículas e outras células, e os exosomas podem também ser internalizados. Como a produção de exosomas pode ser alterada por ativação celular, e é controlada por vários fatores, como lipídeos, isto sugere que a produção dos exosomas é modulada durante repostas celulares. Daí para a constatação de que a produção de exosomas pode estar alterada durante doenças não demorou muito, e a idéia de se estudar exosomas como um método menos invasivo para se entender melhor o que está acontecendo em órgãos internos veio logo atrás. Principalmente em câncer, o estudo dos exosomas tem atraído bastante interesse. Afinal, exosomas podem ser encontrados “aos montes” em fluidos biológicos como soro, plasma, urina e saliva, facilitando o acesso.

Porém, o tamanho minúsculo dos exosomas é um desafio ao seu estudo. Métodos confiáveis e acessíveis de se estudar os exosomas estão sendo desenvolvidos, e quem sabe logo logo estaremos entrando no mundo incrível das nanovesículas.

Referência:
Record ET AL, 2011
Exosomes as intercellular signalosomes and pharmacological effectors.
Biochemical Pharmacology 81 (2011) 1171–1182

ImunoFoz 2011 - Prêmio Tereza Kipnis

O grupo biofarmacêutico LFB entregará na próxima quarta-feira, o Prêmio Tereza Kipnis.

O prêmio, em parceria com a Sociedade Brasileira de Imunologia, será entregue pelo Dr. Remi Urbain, pesquisador do LFB.

Foram avaliados projetos em quatro categorias: Iniciação Científica, Mestrado, Doutorado e Pós-Doutorado.

O trabalho mais original receberá R$ 10.000.

Sozinho com suas ideias


Na minha opinião, o barato da ciência é o fato dos conceitos serem passíveis de mudança ou se adequarem aos modelos que criamos com as informações que dispomos no momento. Às vezes muitos modelos que adotamos por muito tempo se mostram errados ou são incapazes de compreender as novas descobertas.

Historicamente, a grande maioria das ideias que mudaram o mundo em que vivemos hoje não foram aceitas facilmente, mesmo quando as evidencias que as suportavam eram óbvias. Todos nós conhecemos uma ou outra história de cientistas, filósofos, e outros pensadores que enfrentaram desafios herculanos para demonstrar conceitos ou ideias novas, muitas das quais, só foram aceitas anos depois. Algumas dessas ideias, difíceis de serem aceitas inicialmente, estão agora tão embutidas no nosso cotidiano que seria impossível viver sem elas nos dias de hoje.

Há uma propaganda do canal Futura de que gosto particularmente que diz o seguinte:
“Galileu pensava que a Terra girava em torno do sol. Acabou condenado. Joana d’Arc queria unificar a França, terminou na fogueira. Robespierre pensou que podia ser igual e livre. Foi parar na guilhotina. Tiradentes queria um Brasil independente. Foi condenado à forca. Sorte sua viver em uma época em que você é livre para pensar”.

Mas será que somos mesmo? Será que as coisas mudaram tanto assim? É claro que não mais condenamos as pessoas à fogueira por pensarem diferente de nós, mas mesmo nos dias de hoje as novas ideias e seus autores muitas vezes enfrentam discriminação e censura.

Se fossemos colocar em níveis mais próximos da nossa realidade (dos cientistas), eu diria que a maneira mais comum de impedir ou dificultar a implementação de uma nova ideia são as barreiras editoriais para a publicação de pesquisas (mesmo que bem embasadas e com resultados sólidos) em revistas de alto impacto. É claro que isso já é um problema sério, mas faz parte da nossa profissão. Estamos mais acostumados ao não do que ao sim.

Recentemente vi um exemplo de censura editorial ao ler sobre a trajetória científica da Dra. W. Sue T. Griffin, que levou mais de 5 anos para conseguir publicar seus estudos pioneiros implicando a inflamação como força motriz para o desenvolvimento de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

A Dra. Griffin é Professora e Vice Chairman de pesquisa do Departamento de Geriatria Donald W. Reynolds na Universidade de Arkansas. Em entrevista (que pode ser acessada aqui) a Dra. relata sua luta contra editores das grandes revistas científicas que se recusavam a aceitar sua teoria de que a produção de IL-1ß pelas células da glia desencadeava a inflamação no cérebro e a deterioração neuronal.

“Back in the 1980s, when the amyloid-plaque hypothesis was gaining in popularity, results from our group and from others suggesting that the immune system was playing a major role in the disease were not taken seriously.”
“(...) few journal editors shared my view that IL-1 and S100 act as drivers of Alzheimer’s disease progression. Although our work was begun in 1984, it wasn’t published until 1989 (…)”

Para a nossa sorte e para todos os que sofrem com a doença, quando defrontada com críticas severas aos seus achados, a pesquisadora não desistiu e decidiu investigar mais profundamente a sua teoria.

(…) our proposition that inflammatory cytokines were involved in—and probably driving—neurodegeneration met with such vigorous criticism that I decided to devote more time to the topic (...)”

A Dra. Griffin é então um exemplo da maneira mais comum de bloqueio de ideias: a barreira editorial. Vale lembrar que, apesar de ser a mais comum, esta barreira é mais séria do que parece. Muitos dos editores de revistas diferentes estão interligados e a rejeição a uma idéia nova e a um grupo de pesquisa pode se propagar a ponto de impedir a publicação em várias revistas científicas.

Mas para alguns cientistas, não conseguir publicar seu trabalho passa a ser um problema menor se comparado aos ataques, criticas, pressões e humilhações que passam a fazer parte do seu dia a dia.

Parece mentira, não é?

Não se você ouvir a história que o Dr. Daniel Shechtman, o mais novo vencedor do premio Nobel de Química de 2011, tem pra contar. Durante uma entrevista realizada pela American Technion Society, o Dr. Shechtman relata as dificuldades que enfrentou ao tentar convencer a comunidade científica da existência de uma nova forma de matéria, os “quasicrystals”. O relato é impressionante. Quem quiser ver na íntegra (e eu recomendo) basta acessar este link: http://www.youtube.com/watch?v=RsqdJ2hNZuM

Em um trecho marcante da entrevista (especificamente aos 5:54 min), Dr. Shechtman fala sobre como seus colegas de laboratório e a comunidade científica receberam a idéia quando ela foi lançada pela primeira vez.

“for a couple of years I was alone. I was ridiculed, I was treated badly by my peers and my coleagues (…)” “(…) the head of my lab came to me, and smiling sheepishly, put a book on my desk and said: Danny, why don’t you read this and see that it is impossible what you are saying? (…) That person expelled me from his group. He said: ‘You’re a disgrace to our group. I cannot bear such disgrace and he asked me to leave his group’ (…)”.

Infelizmente, ter uma idéia inovadora, pelo menos por algum tempo, significa estar sozinho.

Esses relatos podem não parecer muito motivadores para quem quer lançar idéias desafiadoras. Mas devemos sempre ter em mente que são essas idéias que movem o nosso mundo. Hoje, os estudos sobre o papel da resposta imune nas doenças neurodegenerativas nos permitiu descobrir mais sobre as causas do mal de Alzheimer, além de apontar o caminho para possíveis alternativas para o tratamento desta doença devastadora. Os quasicristais do Dr. Shechtman são amplamente utilizados na indústria para reforçar o aço e outros metais e possuem inúmeras aplicações que vão desde os aparelhos cirúrgicos até as lâminas de barbeadores elétricos que você tem em casa. Eles constituem o aço inoxidável mais resistente conhecido atualmente.

O que nao podemos fazer é parar de pensar, parar de questionar e desafiar. Já criamos o radio, a televisão, o avião, já visitamos a lua, criamos a internet e, mesmo assim, amanhã alguém vai pensar em alguma coisa que ninguém jamais pensou.

É isso.

Palestras ImunoFoz2011 - Michel Nussenzweig

A palestra do Dr. Nussenzweig foi dividida em duas partes: No início, ele enfocou a carreira do Dr. Ralph Steinmann, um dos laureados com o prêmio Nobel de Medicina deste ano  - histórico de formação, a descoberta das células dendríticas e sua experiência pessoal de anos com ele, uma vez que foi seu primeiro aluno. A segunda e maior parte de sua fala foi reservada aos dados de seu laboratório,  publicados na Cell a duas semanas, sobre o papel de AID como oncogene em linfócitos B...

Palestras ImunoFoz2011 - Rolf Zinkernagel

A palestra do Dr. Zinkernagel, laureado com o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia em 1996,  focou sobre os conceitos de memória imunológica e reconhecimento antigênico, ressaltando como os resultados obtidos em experimentos ainda estão distantes de um explicação plausível sobre os reais mecanismos implícitos em tais fenômenos....