Sobre Sydney Brenner

Resolvi escrever um post leve apenas para comentar brevemente sobre um dos ícones das ciências biológicas que fez e ainda tem feito contribuições seminais para a biologia molecular, genética e evolução. Falo do sul africano Sydney Brenner, que não só ajudou a desvendar os mecanismos de tradução e do código genético, como também foi o pioneiro nos estudos do verme Caenorhabditis elegans, modelo experimental vastamente utilizado em estudos de envelhecimento, genética, neurologia, apoptose, biologia do desenvolvimento, entre outros.


Sydney Brenner falou no começo do mês no MIT.

Brenner, hoje com 84 anos, falou no MIT no começo deste mês em um painel que discutiu as raízes das disciplinas neurociência, ciência cognitiva e inteligência artificial. Durante o curto tempo de sua palestra, Brenner voltou no tempo e disse que ao ler os trabalhos do matemático John von Neumann (aqui), que não faz referência à biologia, ele entendeu como os genes funcionam.

Ele disse que gostaria de presenciar uma mudança na visão atual do determinismo genético, uma ampliação do que os genes realmente representam. Genes não são simples blocos de construção, e sim participantes ativos de um processo dinâmico que reflete diferentes fases da nossa história evolutiva, disse o pesquisador do Salk Institute for Biological Studies laureado com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2002 (aqui).

Buscando por um sistema experimental simples que pudesse esclarecer como cérebros são construídos, Brenner iniciou seus estudos com o C. elegans. “Demorei 20 anos para analisar a estrutura total do cérebro do verme e todas as conexões de seus 320 neurônios”, disse. Brenner foi imortalizado numa linhagem de C. elegans, a Caenorhabditis brenneri SP (aqui).

Steve Pinker (aqui), moderador do painel, abriu a discussão dizendo que vida e mente, embora muito estudados, são ainda mistérios científicos. Respondendo Pinker, Brenner disse que novas abordagens de estudo serão necessárias no futuro para o estudo destes mistérios (ele não falou quais). Defendeu que o mistério da consciência nunca será resolvido, e sim irá desaparecer.

Marvin Minsky, um dos pioneiros da inteligência artificial, responsável pelo primeiro sintetizador musical, além de ter sido fonte de inspiração para o diretor do filme 2001: uma odisseia no espaço, também participou do painel. Minsky contou que quando Brenner começou a trabalhar com o verme, ele precisava fazer cortes histológicos finos para analisar cada uma das camadas. “Era um enorme trabalho fazer tudo na mão”, disse o professor emérito do MIT. Minsky começou a visitar Brenner na década de 1960 e sugeriu que seus alunos o ajudassem a automatizar o processo. Ele sugeriu uma troca de alunos entre os dois laboratórios. “Brenner negou dizendo que seus alunos iriam achar a minha área de pesquisa muito mais instigante. Ele estava certo”, brincou Minsky.

Se você quiser saber mais sobre o evento, aí vai o link (aqui).


Para não dizer que não falei de imunologia, seguem duas recomendações fresquinhas:
- Vídeo TED: Bruce Aylward: How we'll stop polio for good (aqui)
- Revisão sobre mitocôndria e resposta imune inata (aqui)

Systems Biology – afinal o que é, and do we care

Queria comentar com vocês um pouco sobre o Ron Germain, que convidamos para o congresso de Foz, ele vai dar uma palestra combinando seu trabalho em imaging com a abordagem de systems biology que ele vem fazendo há alguns anos.
Um aluno meu me perguntou o que é Systems Biology. Eu entendo que o nome indica uma preocupação com uma abordagem integrada da ciência, que busca identificar propriedades emergentes de um sistema. A idéia seria construir modelos para descrever o sistema imune, ou começando mais simples, uma rede celular. Para isso, o sistema precisa ser analisado e descrito de modo teórico – leia-se, matemático. Pois a matemática nada mais é do que uma língua muito poderosa pra se descrever alguma coisa.
Ao invés de reduzir um problema ao máximo, como fazemos, por exemplo, em um camundongo nocaute pra um receptor de vírus, e estudar a infecção nesse nocaute, imagine ter acesso a bancos de dados enormes, tipo genoma, proteoma, transcriptoma, lipidoma, todos os omas possíveis e imagináveis de um camundongo, ou de uma população humana, em diferentes situações. Daí imagine utilizar esses dados para discernir padrões de comportamento no sistema imune, por exemplo, antes e depois de uma vacina contra esse vírus. E contar o que você identifica em um modelo matemático. E daí começar a brincar com isso.
O Germain sempre se preocupou em ter uma visão conceitual da ciência. Ele produz bastante, mas sua posição é a de que podemos dedicar mais tempo pensando sobre o sistema imune. Ele vem encabeçando essa tendência no NIH há algum tempo, onde eles criaram um centro de imunologia humana (finalmente!). Nesse centro, desenham-se projetos para coletas de dados com essa abordagem. Ali se aproveitam experimentos naturais – por exemplo, como está o sistema imune de um grande grupo antes e após uma temporada de gripe, ou antes e após a vacinação.
Então também o Germain tem também um grupo que só faz a analise matemática. As propriedades emergentes, se identificadas, permitem prever o comportamento das variáveis no sistema. Por exemplo, como uma epidemia de um determinado microorganismo afetaria uma população na América Latina. Ali entram outras coisas alem dos omas – leia-se teoria das redes, teoria do caos... E saem previsões. Imagino o valor que esse tipo de previsão – se for precisa – tem para planejamento em saúde.
Para que todos no mundo possam utilizar esses bancos de dados que estão sendo criados, um passo importante será padronizar ao máximo as metodologias de coletas desses dados – isso vem sendo uma preocupação crescente em vários centros de pesquisa, já expressa em editoriais de algumas revistas científicas, e em artigos – como, por exemplo, o MIATA Project, para coleta de dados com células T – falarei sobre ele numa próxima postagem.
Sempre admirei o trabalho do Germain – li esses dias que ele com 11 anos tentava fazer transplante em camundongo, não acreditei, vou ter que tirar essa dúvida ao vivo. Bom, como ele, acho importante uma visão conceitual da ciência, oposta à simples coleta minuciosa de dados. Não me entendam mal, adoro um estudo elegante, mesmo ultra-reducionista. Mas por trás dele, pra mim, tem de haver um conceito, uma idéia de como aquele autor imagina que é a realidade, sendo aquele estudo uma pequena parte desta. Acho também que não consigo favorecer um tipo de abordagem à outra, acho que as duas tem espaço. Porém, penso sempre nos físicos, como muitos deles imaginam – e acertam – como é a realidade muito antes de haver a tecnologia pra obter dados e concretizar esse conhecimento. Eles modelam mais do que os biólogos. Seria possível então fazer a mesma coisa – modelar e testar previsões sem precisar fazer experimentos em imunologia... sou curiosa quanto a isso.
Acho que a palestra dele vai render uma boa discussão no congresso. Para ler mais,

Ron Germain: Towards a grand unified theory. JEM vol. 207 no. 2 266-267 , 2010.
Germain, R.N. 2001. Science. 293:240–245

SBI na rede 98

Já encontram-se nas bancas virtuais a edição de Maio de 2011 do SBI na rede... 
Confiram! http://migre.me/4CCoI

Malária francamente brasileira

É difícil estudar malária no Brasil. A infecção pelo plasmódio está quase que completamente restrita ao território conhecido como Amazônia legal, que integra estados brasileiros da região indicada no mapinha mostrado abaixo.

A maioria dos casos detectados em nosso território são causados pelo Plasmodium vivax, mas também temos P. falciparum e alguns casos de P. malariae. São vários os grupos que estudam aspectos epidemiológicos, clínicos, sociais, econômicos, culturais, e outros tantos estudam a imunologia da malária no Brasil. Eu tive a oportunidade de passar pela experiência de tentar estudar malária nas comunidades ribeirinhas em Rondônia. A foto abaixo mostra a nossa equipe em uma casinha à beira do Rio Preto, tratando toda uma família infectada com P. vivax. O maior problema que encontrei foi a logística mesmo. É tudo muito isolado e montar um laboratório no meio dessas comunidades não é nada fácil. E quando a gente percebe in situ como as pessoas se comportam e como as coisas funcionam nessas regiões, a gente enfim se toca que a implementação de medidas preventivas é quase somente utópica.

Medidas de intervenção profiláticas e terapêuticas inovadoras são então fundamentais para dar uma virada nessa situação. E como todos nós sabemos, a junção de observações vindas de modelos experimentais com abordagens clínico-epidemiológicas pode certamente ser uma ferramenta potente de geração de conhecimentos chave para guiar tais medidas de intervenção. Foi então que conheci os trabalhos de um jovem pesquisador brasileiro lá de Minas. E decidi falar sobre ele, ao invés dos PI's, para servir de incentivo e mostrar quanto promissora é essa moçada aí no Brasil. Bernardo Franklin publicou o primeiro paper em um modelo de malária murina em 2007, e o foco do trabalho foi mostrar que a ativação de células dendríticas e linfócitos T CD4+ via MyD88 pode mediar sintomas da doença, mas não é requerida para o controle imunológico dos parasitas (ver o abstract aqui). Dois anos depois, o Franklin veio mostrar, em um paper no PNAS com dados em camundongos e humanos, que o TLR9 e MyD88 são essenciais para indução inicial de IL-12 e IFN-gama e que a ativação desses mediadores favorece a hiperresponsividade aos agonistas de TLR, o que resulta em uma produção aumentada e não balanceada de mediadores pró-inflamatórios e nos sintomas sistêmicos graves da malária (esse paper você pode ver aqui). Foi então que o cara passou a seguir nessa linha “translational” e foi tentar aprofundar mais aspectos da malária humana. E então publicou outro paper bem interessante mostrando que micropartículas plasmáticas são abundantes durante a malária causada pelo P. vivax, sugerindo que, assim como na malária falciparum, essas micropartículas, na verdade vesículas liberadas por células ativadas ou em apoptose, apresentam potencial de serem biomarcadores de infecção e talvez de gravidade na malária (já este paper encontra-se ali). Mais recentemente, o Bernardo foi adiante e mostrou que níveis circulantes de ácidos nucléicos estão aumentados de acordo com a morbidade da malária causada pelo P. vivax (veja acolá), uma outra investigação claramente focada na identificação de biomarcadores da malária grave. Dentre os diversos papers desse jovem pesquisador, o que mais causou furor foi um bem recente publicado também no PNAS (veja o resumo no Pubmed). Esse paper do Franklin recebeu comentário na Nature (aqui) e também já foi comentado no nosso Blog (veja a postagem). Nesse paper em modelo experimental de malária por P. berghei ANKA, os caras mostram que a neutralização de TLR que reconhecem ácidos nucléicos tem o potencial de servir como ferramenta terapêutica na malária. Eu não conhecia o Bernardo e conversei com ele via email depois de ver a sua produção. Acho que esse espaço do SBlogI deve ser também para divulgar e disseminar gente boa com idéias legais. Resumindo, Bernardo é mais um jovem brasileiro com grande potencial e que deve ser bastante incentivado a dar contribuições cada vez mais relevantes à malária ou o que quer que seja. Vocês poderão ver o CV do Franklin no lattes. E quem sabe surgem colaborações? Boa sorte Bernardo!

JournalClub -IBA: Células não infectadas conduzindo a resposta imune??

Décadas atrás o epitélio intestinal era considerado apenas como uma barreira de defesa contra microorganismos, um agente passivo da imunidade inata. Porém, hoje sabemos que as células epiteliais também são capazes de detectar a presença de patógenos via PRRs como receptores do tipo Toll e Nod ativando vias de sinalização das MAP kinases e fatores de transcrição como NF-κB. Consequentemente há produção de citocinas proinflamatórias e quimiocinas como IL-8, que é crucial no recrutamento de neutrófilos para o sítio da infecção. Com base nesses conhecimentos, faz sentido pensarmos que as citocinas proinflamatórias são produzidas pela própria célula infectada. No entanto, o trabalho de Kasper e colaboradores publicado na Immunity em Novembro de 2010 nos surpreende ao demonstrar em modelo de infecção por Shigella flexneri que as células não infectadas são as grandes responsáveis pelo desenvolvimento da resposta imune local. Mas como??

A Shigella sp. produz fatores de virulência (OspF e OspG) com grande poder imunossupressor capazes de inibir a produção de IL-8 na célula hospedeira. Porém, na shigelose, esta citocina continua sendo altamente produzida na mucosa intestinal. Como seria possível as células epiteliais reverterem o efeito supressor da bactéria? Para responder essa questão foi necessário considerar o que acontece com cada célula individualmente durante a infecção. E foi assim, analisando célula a célula que surpreendentemente observou-se que a ativação de MAP quinases e NF-κB e a produção de IL-8 ocorrem não apenas nas células infectadas, mas principalmente nas células vizinhas não-infectadas. Em trabalho paralelo publicado por Dolowschiak e colaboradores, na infecção por Listeria monocytogenes foi observado que as células não infectadas adjacentes foram ativadas em maior intensidade do que as células infectadas, sendo as principais produtoras de CXCL-2 e de ROIs.

Curiosamente, ambos os trabalhos excluíram a possibilidade de que as células não-infectadas tenham algum contato com o patógeno ou estão sendo ativadas por fatores parácrinos secretados por células infectadas. Ou seja, a ativação de células vizinhas não-infectadas é um mecanismo do próprio hospedeiro e depende do contato célula-célula. Na infecção de células murinas por L. monocytogenes a ativação das células não infectadas foi resistente à ação de inibidores de gap junctions, porém observou-se que a produção de CXCL-2 por essas células foi dependente de ROIs levando a hipótese de que essas moléculas são responsáveis por ativar as células vizinhas. Ao contrário, utilizando células com alta expressão (A431-Cx43) ou deficientes (A431) de conexinas, na infecção por S. flexneri, a sinalização intercelular foi dependente de gap junctions e a transmissão desse sinal célula-célula mostrou ser mais intensa nas células mais próximas à célula infectada. Esses resultados contrastantes podem ser devido aos diferentes modelos e patógenos utilizados. De qualquer forma, ainda é necessário associar a ativação de diferentes PRRs com a via de comunicação e ainda identificar quais são essas moléculas sinalizadoras transferidas célula-célula.

Estes artigos são pioneiros ao propor novos mecanismos do hospedeiro contra bactérias patogênicas. Muitas questões sobre como esses mecanismos são ativados e transmitidos célula-célula ainda devem ser esclarecidas. O estudo da ativação de células não infectadas é claramente de grande interesse e podem abrir novos caminhos para o entendimento da imunidade inata.

Post de Ana Carolina Pagliaroni; Cláudia Danella Polli; Patrícia Assis.

Referência:
Hardt WD. Infected cell in trouble: bystander cells ring the bell. Immunity. 2010 Nov 24;33(5):652-4.

Quem quiser colaborar com o MIT...

...aí vai uma boa oportunidade para fomento de colaborações científicas entre pesquisadores brasileiros e do MIT, uma das atividades do programa MIT-Brasil. O prazo para submissão de projetos é 19 de setembro.

MIT-Brazil Seed Fund
The MIT-Brazil Seed Fund supports budding research collaborations between faculty and research scientists at MIT and their counterparts in Brazil.

Through an annual call for proposals, the fund primarily supports travel costs for exchange between a team at MIT and colleagues in universities and public research in Brazil. The Brazilian colleague(s) must be identified in the proposal. The maximum award is $30,000.

Priority will be given to projects that:
- propose a balanced exchange between the MIT and Brazilian participants
- demonstrate complementarity between the MIT and Brazilian teams

In addition to the general MIT-Brazil Seed Fund, which is open to projects involving any university or research laboratory anywhere in Brazil, additional funds are available for projects in two specific regions through partnerships with FAPESP and FACEPE.

Mais informações aqui.

Células Tronco e Imunologia

As pesquisas envolvendo células tronco tem enorme destaque nos dias de hoje. Há uma porção de fatores que poderiam ser citados entre aqueles que talvez contribuam para este destaque. Um desses fatores está ligado ao debate de questões éticas ou religiosas, especialmente quando as pesquisas em humanos se referem ao uso de células tronco embrionárias. Um outro fator está relacionado à grande esperança depositada nas células tronco como estratégia terapêutica para uma série de doenças, em geral degenerativas e que, assim, demandariam a reposição de células ou tecidos que já não exercem de modo adequado o seu papel no organismo. Além das questões éticas ou religiosas, o uso terapêutico de células tronco pluripotentes embrionárias (ESCs) implica em outros desafios. Dependendo do contexto, a injeção de células heterólogas em um indivíduo teria grande chance de acabar tendo como resultado a rejeição, ou seja, as próprias células tronco, ou as que derivam delas, não seriam toleradas pelo sistema imune de quem as recebe. Nesse sentido, buscando contornar esses problemas aí mencionados, as células tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) surgiram como excelente opção de fonte renovável de células autólogas. As iPSCs tem origem em células somáticas (fibroblastos, por exemplo) que são reprogramadas, ou seja, transfectadas de modo a expressar determinados fatores de transcrição que as tornam pluripotentes, assim como as embrionárias. Imaginava-se que essas células autólogas seriam bem toleradas pelo sistema imune de quem afinal doou as células que deram origem às iPSCs. Em camundongos, ao menos à primeira vista, esse não parece ser o caso. É o que sugere um artigo prestes a sair na revista Nature (doi:10.1038/nature10135). Os autores verificaram que ao contrário do que ocorreu com ESCs, as quais deram origem a teratomas que não desencadearam resposta imune, os teratomas formados a partir da injeção de iPSCs em recipientes singênicos foram rejeitados por uma resposta mediada por células T. Ao comparar o perfil de expressão gênica dos teratomas formados por ESCs e iPSCs, os autores acabaram por notar grande aumento da expressão de algumas proteínas que caracterizavam os teratomas rejeitados. Ao induzir a expressão destas proteínas em ESCs, Zhao e colaboradores observaram que agora estas davam origem a teratomas os quais também eram rejeitados por respostas mediadas por linfócitos T CD4+ e CD8+. O estudo termina por concluir que do ponto de vista da indução de respostas imunes, em camundongos, existem diferenças importantes entre ESCs e ao menos algumas iPSCs. Segundo eles, para o desenvolvimento de iPSCs que tenham como objetivo a clínica, as técnicas de reprogramação das células somáticas ainda precisariam de alguma otimização. Enfim, o caminho a ser percorrido ainda pode ser longo.

Editorial da Nature: autores, editores e revisores

A relação entre pesquisadores, editores e revisores não é simples e nem tampouco puramente objetiva como muitos pregam (principalmente as editoras das grandes revistas científicas). Nesse tema, aí vai uma recomendação de leitura, editorial da Nature publicado hoje (There's a time to be critical, aqui), remetendo a palpites do imunologista Hidde Ploegh:

"...referees too often ask for more experiments, and that editors too passively tend to pursue such requests".

Lis Antonelli postou aqui no blog o link para a carta de Ploegh, publicada no final de abril na Nature (aqui).

Aplicando a ciência ao ensino da ciência

A revista The Economist publicou o seguinte comentário sobre um artigo científico publicado na revista Science:

http://www.economist.com/node/18678925

Vale a leitura do comentário e do artigo original (resumo aqui):

We compared the amounts of learning achieved using two different instructional approaches under controlled conditions. We measured the learning of a specific set of topics and objectives when taught by 3 hours of traditional lecture given by an experienced highly rated instructor and 3 hours of instruction given by a trained but inexperienced instructor using instruction based on research in cognitive psychology and physics education. The comparison was made between two large sections (N = 267 and N = 271) of an introductory undergraduate physics course. We found increased student attendance, higher engagement, and more than twice the learning in the section taught using research-based instruction.

De onde vêm as boas ideias?

O tema gera um bom debate: de onde vêm as boas ideias?
- ideias importantes hibernam
- boas ideias surgem da colisão entre palpites menores
- conectividade como o motor primordial da criatividade