Vacinação pouco efetiva é pior que não vacinar?

A vacinação é uma das maiores conquistas da humanidade e é responsável por salvar milhões de vidas todos os anos. Contudo é possível que também estejam implicadas em permitir o crescimento de patógenos altamente virulentos, conforme o estudo recente de Read e cols na PLoS Biology (aqui). O ponto central do artigo está bem colocado:

"Infectious agents can rapidly evolve in response to health interventions [1]. Here, we ask whether pathogen adaptation to vaccinated hosts can result in the evolution of more virulent pathogens (defined here to mean those that cause more or faster mortality in unvaccinated hosts).

Vaccination could prompt the evolution of more virulent pathogens in the following way. It is usually assumed that the primary force preventing the evolutionary emergence of more virulent strains is that they kill their hosts and, therefore, truncate their own infectious periods. If so, keeping hosts alive with vaccines that reduce disease but do not prevent infection, replication, and transmission (so-called “imperfect” vaccines) could allow more virulent strains to circulate. Natural selection will even favour their circulation if virulent strains have a higher transmission in the absence of host death or are better able to overcome host immunity. Thus, life-saving vaccines have the potential to increase mean disease virulence of a pathogen population (as assayed in unvaccinated hosts) [2–4]”

O artigo atraiu um grande atenção da imprensa, inclusive um comentário na Science (aqui). Uma preocupação com este trabalho foi o receio que reforce os atuais movimentos anti-vacina. É importante atentar que os achados não se aplicam às vacinas atualmente muito utilizadas no homem, como contra parotidite, sarampo, rubéola, varíola, pois estas vacinas não são "parciais" elas protegem contra a doença e impedem a transmissão viral.

Andrew Read já havia proposto a "hipótese da vacina imperfeita" em 2001, não apresentava dados, nem evidências para apoiar a idéia, pelo que o estudo foi questionado. Agora o autor, com vários colaboradores, utilizam a infecção de galinhas com o vírus da doença de Marek para testar a hipótese.

A doença de Marek é causada por um vírus altamente contagioso e relacionado com vírus que causam herpes em seres humanos. A doença de Marek causa paralisia e está relacionada com o desenvolvimento de câncer. Vacinas contra esta enfermidade forma desenvolvidas na década de 1970 e promoveram o controle da doença. Porém, dez anos depois começaram a aparecer cepas mais virulentas (causam doença em galinhas mais jovens promovem neoplasia mais grave).  

A vacina contra a doença de Marek é "imperfeita" ela protege contra a doença, mas não contra a infecção e permite a propagação do vírus. É possível assim, que a vacina de Marek tenha facilitado a sobrevivência e propagação de variantes virais mais virulentas. Na ausência de vacinação, as cepas mais virulentas acarretam a morte de seus hospedeiros rapidamente e torna a propagação da variante menos efetiva.

No estudo atual, as galinhas foram infectadas com o vírus da doença de Marek de diferentes variantes conhecidas  variando de baixa a alta virulência (as menos virulentas mataram 60% das aves num período de 2 meses e as mais virulentas promoveram 100% de letalidade em 10 dias). As as aves não vacinadas e infectadas com cepas altamente virulentas promoveram shedding viral muito menor que as aves infectadas com cepas menos virulentas. A proteção contra doença promovida pela vacinação (com vacina comercialmente disponível) foi muito eficiente: somente poucas galinhas morreram, todas elas infectadas por variantes virais mais virulentas, e isto ocorreu tardiamente. A sobrevivência prolongada das galinhas aumentou o período infeccioso das variantes mais virulentas e aumentou bastante o total de virus liberados, superando a liberação das variantes menos virulentas.  "Thus, the net effect of vaccination on both host survival rates and daily shedding rates was to vastly increase the amount of virus shed by virulent strains into the environment.”

Para avaliar a possibilidade de transmissão da doença, os autores realizaram experimentos nos quais galinhas infectadas eram colocadas na mesma gaiola que galinhas saudáveis. As galinhas não vacinadas e infectadas não transmitiram a doença para as aves saudáveis. Quando as galinhas vacinadas foram infectados com a variante altamente virulenta elas viveram mais tempo e todas as galinhas saudáveis da mesma gaiola ficaram doentes e morreram.

Embora as vacinas mais utilizadas no homem não apresentem este problema, os achados devem ser levados em conta no desenvolvimento de novas vacinas.

Artigo:

Read AF et al. Imperfect Vaccination Can Enhance the Transmission of Highly Virulent Pathogens. PLoS Biol 13(7): e1002198. doi:10.1371/journal.pbio.1002198 (aqui).

Comentário na Science: 

Kai Kupferschmidt. Could some vaccines make diseases more deadly? (aqui) 

A ativação imune pré-vacinal aumenta ou reduz a resposta à vacinação?

Figura da distribuição da Febre Amarela do CDC (aqui).

Diversos fatores podem influenciar a resposta a uma vacina e incluem, entre outros, variação genética, idade, sexo, infecções concomitantes à vacinação e fatores ambientais. Há algum tempo, estudos controlados e randomizados demonstraram que a resposta ao BCG em indivíduos do Reino Unido foi maior e com padrão distinto de produção de citocinas que os indivíduos de Malawi, e esta diferença foi atribuída à exposição prévia a micobactérias ambientais, que são distintas nos dois locais (1,2). O tema de ativação prévia do sistema imune, específica ou não, em relação à resposta às novas vacinas é surpreendentemente pouco estudado.

Um estudo publicado no Journal of Clinical Investigation agora de julho (Immune activation alters cellular and humoral responses to yellow fever 17D vaccine; JCI 124 (7) 3147–3158, 2014. doi:10.1172/JCI75429) demonstra que o microambiente de ativação imune prévio à vacinação compromete a resposta contra a vacina YF 17-D numa coorte africana, o que evidencia a necessidade de adaptar os esquemas vacinais às condições da população.

A YF 17-D induz rapidamente uma resposta imune protetora e bastante duradoura no homem. Ela estimula resposta tanto humoral quanto celular (3), e alguns estudos mostraram que a sua capacidade de infectar células dendríticas e ativar Toll-like receptors está implicada no seu efeito protetor (4).

Neste estudo, 50 voluntários de Entebbe (Uganda) foram comparados com 50 voluntários de Lausanne (Suiça) e avaliados vários parâmetros imunes, de linfócitos CD4+, CD8+ e de células B induzidos pela vacina e correlacionados com parâmetros imunes pré-exposição. Vejam como as correlações inversas são bem claras.

O trabalho merece ser lido.

Referências citadas no texto:

1. Black GF, et al. BCG-induced increase in interferon-gamma response to mycobacterial antigens and efficacy of BCG vaccination in Malawi and the UK: two randomised controlled studies. Lancet. 2002;359(9315):1393–1401.

2. Lalor MK, et al. BCG vaccination induces different cytokine profiles following infant BCG vaccination in the UK and Malawi. J Infect Dis. 2011;204(7):1075–1085.

3. Reinhardt B, Jaspert R, Niedrig M, Kostner C, L’age-Stehr J. Development of viremia and humoral and cellular parameters of immune activation after vaccination with yellow fever virus strain 17D: a model of human flavivirus infection. J Med Virol. 1998;56(2):159–167.

4. Querec TD, et al. Systems biology approach pre- dicts immunogenicity of the yellow fever vaccine in humans. Nat Immunol. 2008;10(1):116–125.

Vírus Oeste do Nilo: Uma vacina é realmente necessária?

Micrografia de transmissão eletrônica do vírus Oeste do Nilo. Crédito da foto: Cynthia Goldsmith. Fonte: http:// http://www.news-medical.net/health/West-Nile-Virus.aspx

A Febre do Oeste do Nilo é uma virose transmitida por mosquitos do gênero Culex que causa encefalite ou meningite. Seu nome foi dado devido ao fato do vírus ter sido isolado, pela primeira vez em 1937, na região do Oeste do Nilo em Uganda. O vírus pode infectar humanos e animais e é transmitido por meio da picada de mosquitos que tenham se alimentado de aves infectadas, geralmente migratórias.

O vírus Oeste do Nilo (do inglês West Nile Virus - WNV) é um flavivírus envelopado composto de RNA de fita simples com polaridade positiva. A maioria das infecções causadas pelo vírus são assintomáticas (cerca de 80%). Nas infecções sintomáticas, os sintomas variam de doença febril até sintomas graves podendo levar o indivíduo a óbito. Do ponto de vista da distribuição global do vírus no mundo, de acordo com o Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos (CDC), a doença é endêmica ou potencialmente endêmica em 83 países.

Recentemente, a disseminação do vírus para o hemisfério sul foi confirmada com a detecção de animais infectados pelo WNV em território sul-americano. A soropositividade para WNV em equídeos na Colômbia e Venezuela e o isolamento do vírus nestes animais na Argentina, reiteram a necessidade da manutenção do sistema de vigilância enzoótica para WNV em território brasileiro. No Brasil, recentemente evidências sorológicas da presença do vírus foram encontradas em cavalos do Pantanal. Nos Estados Unidos, onde o vírus causa surtos anuais desde 1999, cerca de 36.000 pessoas já apresentaram a doença, com mais de 15.000 casos neuroinvasivos e cerca de 1.500 mortes. Cabe ressaltar, que até o momento, não há tratamento específico ou uma vacina aprovada contra o vírus.

Muitas tecnologias têm sido usadas no desenvolvimento de candidatos vacinais contra o WNV. Quatro candidatos vacinais já foram testados para o perfil de segurança e imunogenicidade em triagens clínicas: 1) Vacina WNV/YF 17D: quimera composta do vírus vivo atenuado e da cepa vacinal contra febre amarela 17D; 2) Vacina WNV/DENV4 Δ30: quimera composta do vírus vivo atenuado e do dengue 4 com deleção na posição 30; 3) Vacina de DNA WNV prM-E: composta por um plasmídeo simples que codifica glicoproteínas de pré-membrana e envelope do vírus e 4) Vacina composta de um polipeptídeo recombinante da proteína do envelope viral. Até o momento, apenas a pré-candidata WNV/YF 17D teve ensaios clínicos de fase II em humanos realizados. Apesar de resultados promissores, o desenvolvimento da vacina foi paralisado devido a incertezas de mercado.

Já a vacina quimérica WNV/DENV4 Δ30 apresentou em estudos prévios um desempenho promissor, sendo altamente imunogênica em camundongos e macacos com bom perfil de segurança. A vacina também foi bem tolerada e imunogênica em voluntários saudáveis adultos com faixa de idade variando entre 18 a 50 anos. A disponibilidade de uma vacina segura e eficaz contra o WNV em áreas endêmicas, particularmente para as populações idosas que apresentam risco maior de desenvolverem doença neuroinvasiva causada pela infecção viral, traria importantes benefícios. Contudo, seria necessário antes que testes fossem realizados nessa população vulnerável que a candidata vacinal fosse avaliada considerando-se o seu grau de neuroatenuação.

Nesse contexto, foi publicado na edição de maio de 2014 na revista Vaccine um estudo liderado pelo pesquisador Alexander G. Pletnev do Laboratory of Infectious Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Estados Unidos para avaliar a neurovirulência da candidata vacinal WNV/DENV4 Δ30 em comparação a dois vírus parentais (WNV e DENV4 Δ30) e a cepa vacinal 17D utilizada na vacina contra febre amarela. Os estudos foram realizados em primatas não humanos (PNH). Dados virológicos e clínicos demonstraram que a candidata vacinal é altamente atenuada para o sistema nervoso central (SNC) em comparação ao vírus selvagem. Além disso, baseado na capacidade replicativa viral no SNC dos animais e o grau de alterações histopatológicas induzidas, o nível de atenuação da candidata vacinal é similar aquele encontrado para a vacina 17D. Os resultados demonstraram ainda a aplicabilidade do uso do modelo animal utilizado no estudo em ensaios pré-clinicos futuros de neuropatogênese, testes vacinais e avaliações terapêuticas para uma vacina contra o vírus Oeste do Nilo.

Referências

- Maximova OA, Speicher JM, Skinner JR, Murphy BR, St Claire MC, Ragland DR, Herbert RL, Pare DR, Moore RM, Pletnev AG. Assurance of neuroattenuation of a live vaccine against West Nile virus: A comprehensive study of neuropathogenesis after infection with chimeric WN/DEN4Δ30 vaccine in comparison to two parental viruses and a surrogate flavivirus reference vaccine. Vaccine. 2014 May 30;32(26):3187-97. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.04.002. Epub 2014 Apr 13.

- Durbin AP, Wright PF, Cox A, Kagucia W, Elwood D, Henderson S, Wanionek K, Speicher J, Whitehead SS, Pletnev AG. The live attenuated chimeric vaccine rWN/DEN4Δ30 is well-tolerated and immunogenic in healthy flavivirus-naïve adult volunteers. Vaccine. 2013 Nov 19;31(48):5772-7. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.07.064. Epub 2013 Aug 19.

- Beasley DW. Vaccines and immunotherapeutics for the prevention andtreatment of infections with West Nile virus. Immunotherapy 2011;3(2):269–85.

- De Filette M, Ulbert S, Diamond M, Sanders NN. Recent progress in West Nilevirus diagnosis and vaccination. Vet Res 2012;43(1):16.

- Pletnev AG, Swayne DE, Speicher J, Rumyantsev AA, Murphy BR. Chimeric West Nile/dengue virus vaccine candidate: preclinical evaluation in mice, geese and monkeys for safety and immunogenicity. Vaccine. 2006 Sep 29;24(40-41):6392-404. Epub 2006 Jun 21.

- Pletnev AG, Putnak R, Speicher J, Wagar EJ, Vaughn DW. West Nile virus/dengue type 4 virus chimeras that are reduced in neurovirulence and peripheral virulence without loss of immunogenicity or protective efficacy. Proc Natl Acad Sci U S A.  2002 Mar 5;99(5):3036-41. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A 2002 May 14;99(10):7184.