Biologia de sistemas: Desenvolvendo a "tabela periódica das funções celulares".

Conceito de uma tabela periódica para redes biológicas de regulação. Paralelo entre os elementos químicos que compõem a tabela periódica, e os processos biológicos que compõem sistemas complexos.

Esse assunto de coisas pós- ômicas está elevando o nível da ambição do homem por entender os processos fisiológicos de uma maneira fascinante. Mas ao mesmo tempo está deixando ver que cada vez temos menos claro quais são os mecanismos que governam as funções básicas da célula (imagina então se falarmos em patogênese, em fisiologia de tecidos, sistemas, organismos, biotas, etc).

Vou comentar um artigo que encontrei um pouco filosófico na realidade, pelo fato de que não sou experto em biologia de sistemas. Porém, gostei do trabalho porque acredito que ajuda a desenvolver uma visão mais ampla das coisas. Aliás, tem três revisões sobre biologia de sistemas na Cell de 24 de Janeiro, que vale a pena olhar. Particularmente vou comentar o paper, de Lim, WA (University of California) e cols, na Cell.

O ponto central deste paper é propor a criação de uma “tabela periódica das redes (processos) de regulação das funções celulares” hipotética, de forma análoga à tabela periódica dos elementos. Os autores discorrem sobre a utilidade de tal classificação, bem como das possíveis abordagens para a descoberta das relações entre diferentes processos celulares e seus mecanismos reguladores. Finalmente propõem classificar as redes de regulação, com base na sua arquitetura e função. Uma proposta audaciosa.

Partindo do princípio de que os seres vivos acabam por desenvolver determinadas funções para resolver determinados problemas aos que se enfrentam, e que muitas vezes, as soluções para desenvolver tais funções biológicas coincidem entre diferentes espécies (desde o nível macro até o nível molecular), os autores discutem que a criação de uma espécie de “catálogo” de interações de redes de processos, seria pelo menos teoricamente factível. Ai que entra a era do “tudo em um”, que permite analisar, por exemplo, a relação entre fatores de transcrição e seus alvos downstream.

Vários modelos matemáticos, baseados em algoritmos genéticos e outros mais complexos, têm sido usados principalmente em microrganismos, para descoberta de redes reguladoras de fatores de transcrição, por exemplo. Partindo do conceito de um “conjunto de ferramentas (processos) básicas” que satisfaze os requerimentos elementares do organismo (respiração, metabolismo, resposta imune, etc.), seria possível ir decifrando essas redes de interação, baseando-se na descoberta de como cada processo é regulado, e como eles interagem. Da mesma forma em que no passado, trás inúmeras observações e postulados teóricos e discussões desde a física e a química, chegou-se à criação do catálogo de elementos que compõem a natureza, numa tabela que descreve suas propriedades mais relevantes. Simplista? Complicado? Esotérico?

Se ainda continua lendo, falei que o artigo era um pouco abstrato. Com tanta plasticidade, regulação, subtipos de células, e receptores com funções redundantes que vemos no sistema imunitário, o panorama é desafiante. De qualquer forma a imunologia está assistindo à descrição de processos reguladores que poderiam encaixar como elementos nessa tabela periódica hipotética  1,2,3. 

Veja um post relacionado, comentando uma aplicação da imunologia de sistemas em malária.

We can go further: Systems Immunology

Vitor R R de Mendonça

Com a Biologia de Sistemas em voga no cenário da pesquisa mundial, o ramo da Imunologia de Sistemas surge nos últimos anos de modo tímido e promissor. A comunidade científica está cada vez mais exigente e a explicação da resposta imune a diversas doenças requer não mais uma descrição de fatores isolados e independentes, mas de uma visão de vias de modo integral e global. Desta forma, a Imunologia de Sistemas visa entender e predizer interações imune complexas através da integração e análise por bioinformática de dados gerados através de experimentos moleculares e celulares de grande output.  Como exemplos de ferramentas desta área, observa-se a expressão de RNA “genome-wide”, análise de citocinas por multiplex, citometria de fluxo policromática, caracterização de anticorpos por conjunto de proteínas, e metabolômica. 

Pode-se dividir o estudo da Imunologia de Sistemas através das análises da expressão gênica (RNA), dos produtos genéticos (proteínas, metabólitos, anticorpos), e do fenótipo e função celular. A partir do conhecimento do genoma humano, novas técnicas permitem quantificar os níveis dos transcritos de RNAm para cada gene humano conhecido em apenas um experimento. A caracterização “genome-wide” da expressão gênica é uma etapa importante para entender o funcionamento global da biologia de sistemas. Os métodos mais utilizados para este fim são os de hibridização (microarrays ou beads microscópicas) e o mais avançado e recente sequenciamento amplo do genoma (RNA-seq). Os transcritos de RNA são apenas uma parte do complexo sistema que também inclui proteínas (citocinas, quimiocinas, anticorpos e moléculas de superfície) e metabólitos, que moldam a qualidade da resposta imune. Idealmente, todas as proteínas induzidas na resposta imune poderiam ser diretamente dosadas do que confiar nas mensurações por RNA, mas isso não é possível com a tecnologia proteômica atual. Desta maneira, experimentos multiplex para quantificação de proteínas têm sido empregados para validar a expressão proteica de genes selecionados e focar naqueles de particular interesse.  Para análise do fenótipo celular, a citometria de fluxo tem sido bastante usada, apesar do pequeno número de fluorescências limitar a análise de muitos subtipos celulares. 

No que se refere à malária, poucos estudos demonstraram a importância da análise de expressão “genome-wide” na resposta imune em indivíduos infectados pelo Plasmodium falciparum. Estes trabalhos possibilitaram a identificação de perfis de expressão gênica associadas com uma maior susceptibilidade à malária, vias de sinalização importantes envolvendo TLRs e IFN-gama em modelos experimentais, e diferenças na resposta imune em indivíduos experimentalmente infectados daqueles naturalmente infectados e residentes da área endêmica. Em uma próxima etapa, vai ser crucial incrementar estes estudos pioneiros através da aplicação de todas as ferramentas da Imunologia de Sistemas disponíveis em estudos longitudinais robustos para melhor caracterização da resposta imune contra o plasmódio.

A Imunologia de Sistemas representa uma possível ferramenta de análise integrada que pode ajudar a desvendar o sistema imune e o seu funcionamento em resposta a diversas patologias, através de uma visão dinâmica e sistemática. Contudo, limitações, como a disponilidade da tecnologia restrita a poucos centros de pesquisa no mundo, tornam o estudo por sistemas mais complicado. Maiores informações podem ser encontradas na brilhante revisão recentemente publicado por Tran e colaboradores (2012).

Tran TM, Samal B, Kirkness E, Crompton PD. Systems immunology of human malaria. Trends Parasitol. 2012 Jun;28(6):248-57.

Figura acima do post retirada do trabalho acima.