Os LRRs realmente reconhecem PAMPs?

De: Tenthorey et al. Molecular Cell 54, 17–29, April 10, 2014

Os receptores Toll-like contém, na região extracelular, domínios ricos em leucinas (LRR) que se ligam à moléculas conservadas em micróbios, chamados de PAMPs. Essa informação levou ao paradigma que os domínios LRRs presentes em outros receptores da imunidade inata também são as regiões responsáveis pelo reconhecimento dos PAMPs.

Entre os receptores Nod-like, que também tem domínios LRRs e encontram-se no citoplasma celular, foi demonstrado que receptores Naip1, Naip2, Naip5 são capazes de reconhecer PAMPs diretamente. Esses receptores se ligam em flagelina (Naip5), proteínas Rod do tipo III de secreção de proteínas (Naip2) e proteínas agulha do tipo III de secreção de proteínas de bactérias (Naip1) (mais informações na revisão aqui).

Recentemente, o grupo do Prof. Russell Vance, da UC Berkeley, publicou um belíssimo artigo que relata que a troca do LRR de Naip5 pelo LRR de Naip2 não faz com que esse Naip5 quimérico passe a reconhecer proteínas Rod. Ao contrário, a troca de uma região contendo domínios helicoidais na região do domínio NOD determina o reconhecimento do ligante. Essa informação coloca em cheque o paradigma de domínios LRR como “domínios de reconhecimento de PAMPs”, já que demonstra que a região que se liga ao PAMP das proteínas NAIP estão no domínio NOD.

E os TLRs? Os LRRs dos TLRs certamente se ligam aos PAMPs, até porque são os únicos domínios dos receptor Toll que encontram-se na região extracelular. O que parece ser bem diferente para proteínas citosólicas como os receptores Nod-like. O artigo tem ainda uma bela discussão sobre a possível evolução positiva desses domínios de ligação a ligantes nessas proteínas. Vale a pena conferir (aqui).

Descoberto o primeiro inflamassoma independente de caspase-1

No inicio desse mês, foi publicado na revista Nature (aqui) um artigo que deve se tornar um dos seminais na área do inflamassoma.

Pesquisadores da Genentech, liderados por Vishva Dixit (que por sinal é um grande admirador do Brasil) demonstraram que a caspase-11 de camundongos (caspase-4 de humanos) participa da ativação de um novo inflamassoma.

Esse inflamassoma é ativado por bactérias patogênicas entéricas como E. coli e Vibrio cholerae ou por toxinas produzidas por essas bactérias. Entre elas a toxina colérica. Vale ressaltar que a toxina colérica é extremamente importante para a patogênese de cólera: a administração da toxina sozinha para indivíduos saudáveis pode recapitular os sintomas da doença, mesmo em ausência da bactéria.
Esse novo inflamassoma é independente de caspase-1 e das proteínas adaptadoras conhecidas: ASC e NLRC4. Uma vez ativado esse inflamassoma de caspase-11 induz a célula a um processo de morte celular inflamatória denominado piroptose (nesse caso, ocorre sem a secreção de IL-1b, cuja clivagem é dependente de ASC/Caspase-1), mas com a produção de IL-1a.

O inflamassoma de caspase-11 pode também ativar caspase-1, ativando o inflamassoma canônico composto por NLRP3/ASC/Caspase-1. Isso seria importante para garantir uma resposta mais robusta, provavelmente necessária diante da infecção por patógenos entéricos produtores de toxinas potentes como a colérica, shiga, etc...

A pergunta que fica é: quem é o Nod-like receptor responsável pela ativação esse inflamassoma?

Ainda não se sabe, mas garanto que tem um monte de gente correndo atrás disso.

Tem mais por vir...

Abraços,
Dario.