iCARs: Saindo da translação para a translação?

Figura do artigo citado, com legenda no final do post.

Tanto em inglês quanto em português a palavra translação significa "Movimento de um sólido cujas partes conservam todas uma direção constante” (segundo o Aulete) ou "Motion of a body in which every point of the body moves parallel to and the same distance as every other point of the body” (segundo o The Free Dictionary). Como na translação da Terra em torno do sol, os dois nunca se encontram. Como então chamar de ciência translacional ou medicina translacional a passagem do conhecimento básico para o aplicado? Isto se deve a outro significado de translação em ambas as línguas: "Tradução, mudança de sentido, ação de trasladar: Translação é figura quando passamos as palavras de uma coisa a outra, porém com uma semelhança conveniente.” e "The act or process of translating, especially from one language into another.” (segundo as fontes já citadas). 

Victor D. Fedorov, Maria Themele e Michel Sadelain publicaram na Science Translational Medicine um artigo interessante (PD-1– and CTLA-4–Based Inhibitory Chimeric Antigen Receptors (iCARs) Divert Off-Target Immunotherapy Responses) no qual desenvolvem receptores antigênicos quiméricos com atividade inibitória antígeno-específica iCARs (de inhibitory chimeric antigen receptors). A idéia é utilizar o conceito de receptores inibitórios imunes para inibir respostas de linfócitos T antígeno específicas de forma reversível. Isto evitaria os problemas com terapia de células T inespecíficas e irreversíveis, tais como o dano colateral a outras células presentes na abordagens anteriores e o comprometimento de atividade T não relacionada ao antígeno de interesse. 

O uso de iCARs baseados em CTLA-4 ou PD-1 levaram à redução seletiva de secreção de citocinas, da citotoxicidade e da proliferação.  Adicionalmente o efeito foi temporário, o que representa uma vantagem adicional no tratamento

Veja o artigo (aqui).

O desafio da ciência translacional é passar da acepção da física (de movimento que se move paralelo e sem jamais se aproximar) para a acepção mais geral de passar de uma linguagem para outra "porém com uma semelhança conveniente.” Será que os iCARs conseguirão  verdadeiramente fazer a passagem do básico para o aplicado?

Artigo:  Sci. Transl. Med. Vol. 5, Issue 215, p. 215ra172 DOI: 10.1126/scitranslmed.3006597

(A) T cells with specificity for both tumor and off-target tissues can be restricted to tumor only by using an antigen-specific iCAR introduced into the T cells to protect the off-target tissue. (B) Schematic diagram of the bicistronic vectors used for iCARs and Pdel. iCAR-P: a spacer, transmembrane, and intracellular tail of each inhibitory receptor were cloned into a previously described retroviral vector having a CD8 leader sequence (LS). IRES, internal ribosomal entry site; hrGFP, humanized Renilla green fluorescent protein reporter. A Pdel control vector was designed with a spacer and CD8 transmembrane (TM) domain, and lacking an intracellular tail. (C) Cell surface expression of the iCARs was assessed by flow cytometry in transduced primary human T cells. Dot plots are representative of eight different donors. GAM, goat anti-mouse immunoglobulin G F(ab′)₂ antibody that binds to the murine-derived extracellular domain of the CAR.

CTLA-4 controla o desenvolvimento tímico de células T convencionais e reguladoras pela modulação do repertório do TCR

                                   Expressão de CTLA-4 no timo. Fonte: Verhagen et al., 2013, PNAS.

CTLA-4 é de importância fundamental para a tolerância própria e a sua deficiência ou a presença de polimorfismos estão associados às doenças auto-imunes. Tolerância a antígenos próprios é obtida pela deleção tímica de células T convencionais altamente auto-reativas e a geração de células T reguladoras (Treg) FoxP3+. Uma das principais moléculas co-estimuladoras, o CD28, aumenta a seleção negativa de células T convencionais e promove a geração de células Treg FoxP3+. O papel do seu antagonista homólogo CTLA-4, entretanto, permanece ainda em debate.

Recentemente, mais um artigo científico foi publicado na revista PNAS objetivando esclarecer essa questão. O estudo foi coordenado pelo pesquisador David C. Wraith, da Escola de Medicina Molecular e Celular da Universidade de Bristol no Reino Unido.

No estudo, eles investigaram o desenvolvimento tímico de células T na presença e ausência de CTLA-4, utilizando um modelo murino trangênico de TCR para um peptídeo específico da proteína básica Mielina Ac1-9. Os resultados demonstraram que CTLA-4 é expresso na região cortico-medular do timo, sugerindo um papel dessa molécula na seleção negativa nesse órgão. Sua ausência altera a resposta de timócitos CD4+CD8- ao reconhecimento contra o antígeno próprio, que afeta a quantidade de células Treg geradas e amplia o repertório de células T convencionais periféricas. A mudança do repertório de células T, após deleção de CTLA-4, altera o processo de rearranjo do TCRα e a diversidade e sequência de regiões endógenas do CR3α em células T convencionais e Treg. Os resultados do  estudo demostram que o CTLA-4 regula o desenvolvimento inicial de células T auto-reativas no timo e desempenha um papel importante na tolerância central.

Referência:

- Verhagen J, Genolet R, Britton GJ, Stevenson BJ, Sabatos-Peyton CA, Dyson J, Luescher IF, Wraith DC. CTLA-4 controls the thymic development of both conventional and regulatory T cells through modulation of the TCR repertoire. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 15;110(3):E221-30.