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domingo, 28 de junho de 2015

Journal Club IBA: CTLA-4: uma molécula crucial na modulação de células B por células T reguladoras foliculares.


        Durante a ativação de células B, a concomitante polarização de células T foliculares é fundamental para garantir uma resposta humoral eficiente, no entanto, como todo tipo de reposta imune precisa ser modulada para impedir sua exacerbação, células T reguladoras naturais também podem ser polarizadas para um perfil regulador folicular.  O que caracteriza a uma célula T folicular efetora ou reguladora é a dupla marcação de ICOS (molécula fundamental para sua diferenciação) e CXCR5 (receptor envolvido com sua migração para o folículo linfoide). Além disso, células T foliculares efetoras secretam citocinas como IL-21, a qual participa de etapas finais de diferenciação, ativação e sobrevida de células B no centro germinativo.
O CTLA-4 é uma molécula crucial na modulação da resposta imune, sendo expressa em estágios finais da ativação de células T efetoras ou constitutivamente nas Tregs. O mecanismo de ação desta molécula pode ser intrínseco, desencadeando vias de sinalização inibitórias na própria célula que o apresenta, ou extrínseco, quando medeia a modulação através de outras células do sistema imune, como as APCs. Trabalhos anteriores demonstram que CTLA-4 é importante para regular a resposta humoral, mas o mecanismo celular envolvido com a participação de CTLA-4 neste contexto foi demonstrado no final de 2014 pelo trabalho publicado Immunity por Sage e colaboradores da Faculdade de Medicina de Havard.
O trabalho demonstra que CTLA-4 é uma molécula altamente expressa em células Tregs foliculares, sendo esta expressão correlacionada a expressão de ICOS nestas células. Em um primeiro momento é explorado o papel de CTLA-4 no desenvolvimento e manutenção de células T foliculares efetoras e reguladoras. Utilizando diferentes estratégias para induzir especificamente a deleção de CTLA-4, foi demonstrado que está molécula é capaz de frear o desenvolvimento de ambas as células T foliculares, interessantemente o CTLA-4 expresso nas Tregs foliculares, de modo indireto, podem também reduzir a diferenciação de células Thf. Assim, a ausência de CTLA-4 promove aumento de células Trf e Thf no folículo linfoide, mesmo com o aumento de células Trf as células B apresentaram-se mais ativas e em maior número. Por isso em uma segunda parte do trabalho a papel de CTLA-4 na função destas células Tf foi investigado. Como esperado, a presença de CTLA-4 em células Thf reduziu sua função efetora em promover a ativação e a troca de isótipo em células B. Já para as células Trf, CTLA-4 é fundamental para manutenção da sua atividade supressora. Em comparação as Tregs convencionais, as Trf são mais potentes na supressão da ativação de células B e da sua troca de isotipos promovida por células Thf. O artigo trabalha com um contexto de imunização e avalia esta resposta em diferentes órgãos linfoides, como linfonodos e placa de Peyer.
Em conclusão, CTLA-4 é um modulador negativo da diferenciação e proliferação de células T foliculares, tanto reguladoras como efetoras. Além disso, foi demonstrado que está molécula é crucial para a modulação da resposta humoral promovida por células T reguladoras foliculares.


Figura 1. As múltiplas funções reguladoras de CTLA-4 na célula Thf, Trf e Treg convencional no controle da imunidade humoral. CTLA-4 inibe a diferenciação e manutenção de células Thf e Trf na zona de células T do linfonodo. Além disso, a expressão de CTLA-4 em células T reg convencionais e /ou Trf suprime a expressão de B7-2 na célula B extrafolicular, entretanto, no centro germinativo a célula Trf suprime a ativação da célula B folicular por mecanismo independente da expressão de B7-2.

Referência
Sage PT, Paterson AM, Lovitch SB, Sharpe AH. The coinhibitory receptor CTLA-4 controls B cell responses by modulating T follicular helper, T follicular regulatory, and T regulatory cells. Immunity 2014; 41:1026–1039.
Arquivo completo disponível em: doi:10.1016/j.immuni.2014.12.005

Post de Morgana Borges Prado e Paulo Henrique de Melo 


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