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segunda-feira, 17 de janeiro de 2011

Foxo VS Foxp3 - Os Fatores de transcrição Foxo regulam as respostas imunes

Na Immunity de 4/12/20010, está publicado o estudo do grupo de Steve Hedrick, que palestrou aqui no Imunotche, mostrando que os fatores de transcrição Foxo 1 e 3 controlam o desenvolvimento e a função das células T reg Foxp3+. Os fatores de transcrição FOXO pertencem à família forkhead box, uma família conservada evolutivamente composta de fatores de transcrição que controlam funções intrínsecas da célula, como divisão celular, diferenciação e sobrevivência. Em mamíferos, os membros dessa família são Foxo 1, 3, 4 e 6. No sistema imune, as isoformas mais presentes são Foxo 1 e 3. Eles são importantes reguladores da progressão do ciclo celular, assim como da resistência a diferentes estresses, integrando informação sobre a presença de nutrientes, fatores de crescimento e outros sinais de estresse. Estudos mais recentes apontam para funções dos fatores FOXO em linfócitos, especificamente na recombinação gênica, homing, e expressão de receptores de citocinas. Contudo, até recentemente, ainda não estava claro como realmente esses fatores de transcrição regulavam as respostas dos linfócitos.

Os fatores FOXO podem funcionar como ativadores ou inibidores de respostas, ao formar combinações com diferentes moléculas alvo, como STAT3, Smad3 ou 4, ou ainda serem fosforilados diretamente por Akt e portanto contribuindo para a rota da PI3K. O grupo de Hedrick desenvolveu duas linhagens de camundongos nocaute, uma para Foxo1 e uma para Foxo3. Eles verificaram que os nocautes de FOXO1 apenas em células T (cruzando camundongos CD4-Cre com Foxo1 -/-) possuem uma população expandida de células CD4+ de memória ou ativadas (CD44+) e desenvolvem autoimunidade mediada por hiperativação de linfócitos B, hipergamaglobulinemia e produção de autoanticorpos. Camundongos jovens com essa deleção condicional de Foxo1 em células CD4+ exibiram um notável decréscimo na proporção e número de células T reg Foxp3+ na populaçãp de céulas T CD4+ maduras no timo. Enquanto isso, houve uma expansão de células CD4+Foxp3+ nos órgãos linfóides periféricos. Contudo, essas células não foram funcionais in vivo, sugerindo que a autoimunidade associada com a deficiência de Foxo1 em células T CD4+ podia ser atribuída a função defeituosa de células T Foxp3+. Foi interessante que ao mesmo tempo que a expressão de Foxp3 estava normal nas células T reg Foxo1 -, a expressão de outras moléculas associadas com T regs, como CD25 e CTLA-4 estava marcadamente reduzida. Usando imunoprecipitação de cromatina, os autores demonstraram que Foxo1 liga-se upstream à região de iniciação de transcrição do gene para CTLA-4, e que o elemento de ligação para Foxo1 era essencial para a expressão adequada de CTLA-4. Recentemente, Ouyang et al (2010) também reportaram que a deleção específica de Foxo1 e 3 em células T levava ao desenvolvimento de doença inflamatória, em parte devido a defeitos funcionais em células T reg Foxp3+. Eles demonstraram que Foxo 1 e 3 ligam-se diretamente à região promotora de Foxp3 e seus genes alvo, e que Foxo 1 e 3 são essenciais para o controle apropriado da expressão de Foxp3. Ambos os estudos mostraram também que a não expressão de Foxo 1 em T regs leva à diminuição da função destas, e produz autoimunidade.

Outra coisa interessante é que a deleção de Foxo3 não leva à autoimunidade, mas a deleção dupla de Foxo 1 e 3 mostra um fenótipo mais agudo autoimune, sugerindo que há cooperação entre os dois fatores na regulação da função das T regs. Mais ainda, a função e o número de T regs induzíveis (iTregs), produtoras de TGF-beta, Foxp3 +, também são afetadas nos animais deficientes para Foxo 1, mostrando que Foxo também é importante para a diferenciação de iTregs. Os resultados indicam que a diferenciação de células T reg é um fenômeno complexo, dependente dos fatores de transcrição Foxo.

Post de Cristina Bonorino, PUCRS

Leitura recomendada

Dejean, A.S., Beisner, D.R., Ch’en, I.L., Kerdiles, Y.M., Babour, A., Arden, K.C., Castrillon, D.H., DePinho, R.A., and Hedrick, S.M. (2009). Nat. Immunol. 10, 504–513.

Kerdiles, Y.M., Stone, E.L., Beisner, D.L., McGargill, M.A., Ch’en, I.L., Stockmann, C., Katayama, C.D., and Hedrick, S.M. (2010). Immunity 33, 890–904

Ouyang, W., Beckett, O., Ma, Q., Paik, J.H., DePinho, R.A., and Li, M.O. (2010). Nat. Immunol.11, 618–627.


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