Journal Club IBA: Células Dendríticas CD11cHIMHC-IIHIperf1+granA+ apresentam papel tolerogênico e impedem o desenvolvimento da síndrome metabólica e doenças autoimunes

Desde a sua descoberta por Steinman e Cohn no começo dos anos 70 [1, 2], as células dendríticas (DCs) apresentam papel chave na coordenação da resposta imunológica desenvolvida pelas demais células. Classicamente, todas as DCs presentes nos indivíduos adultos derivam de uma origem comum: os progenitores mielódes/linfoides presentes na medula óssea dos indivíduos adultos [3]. No entanto, a exemplo do acontecido com os macrófagos nos últimos anos, esse dogma imunológico também está sendo revisto, e trabalhos recentes sugerem que alguns subtipos de DCs derivam diretamente do saco vitelínico, ainda durante a fase embrionária [4]. Independente da sua origem embriológica, as DCs presentes nos tecidos apresentam fenótipos bem determinados e podem impedir ou auxiliar o desenvolvimento de doenças autoimunes [5].

Em um trabalho publicado em 2012 [6], Zangi e colaboradores caracterizaram um novo subtipo de DCs (CD11c^HIMHC-II^HIperf1⁺granA⁺). Essas células são capazes de induzir a deleção de clones autorreativos de linfócitos T CD8+ após interação com antígenos cognatos. A ativação de TLR7 e TREM1 nas DCs resulta na liberação de granzima A e perforina na superfície dos linfócitos, contribuindo diretamente para diminuição da inflamação tecidual e manutenção da tolerância periférica.

Paralelamente, ao longo dos últimos anos diversos trabalhos publicados na literatura têm evidenciado o papel da resposta imunológica no desenvolvimento da síndrome metabólica (conforme já discutimos outras vezes aqui, aqui e aqui no Blog da SBI). De forma geral, a expansão patológica do tecido adiposo é acompanhada pela ativação crônica da resposta imunológica, intensificando as alterações sistêmicas encontradas nos indivíduos obesos, podendo ser associado ainda a outras co-morbidades (como Diabetes tipo 2, esteatose hepática, artrite, infecções recorrentes, dentre outras) [7].

Diante desse contexto, o trabalho de Zlotnikov-Klionsky e colaboradores, publicado em setembro desse ano na Immunity [8], demonstrou-se o papel de uma nova subpopulação de células dendríticas, produtoras de perforina (perf-DCs), e importantes para a proteção contra a síndrome metabólica e autoimunidade. Os autores desenvolveram um modelo de animais quimeras deficientes em perf-DCs (Itgax-DTA-Prf1^-/-) e observaram que esses animais apresentaram aumento espontâneo no ganho de peso corporal, acompanhado de diversas alterações metabólicas, assim como elevação de citocinas pró-inflamatórias, e maior polarização de macrófagos M1. Além disso, esses animais exibiram maiores populações de linfócitos T CD4⁺ e CD8⁺, no tecido adiposo, com um repertório de TCRs mais diverso. A depleção desses linfócitos foi capaz de reverter o fenótipo causado pela ausência das perf-DCs, indicando que essas células parecem atuar na deleção de linfócitos T autorreativos no tecido adiposo, e na manutenção da homeostase tecidual.

            Considerando a ação reguladora dessas células no tecido adiposo, avaliou-se também seu papel em um modelo de autoimunidade já bem estabelecido, a encefalomielite autoimune experimental (EAE). Foi observado que a ausência das perf-DCs em animais imunizados com MOG acelerou o desenvolvimento da doença, assim como aumentou seu score clínico. Além disso, os linfócitos T específicos a MOG e provenientes dos animais deficientes em perf-DCs foram capazes de se proliferarem in vitro, quando reestimulados com MOG, diferente dos linfócitos provenientes dos animais controles.

            O trabalho demonstrou uma nova função reguladora das células dendríticas, que, através da produção de perforina, são capazes de eliminar linfócitos T autorreativos e, além das Tregs, podem representar uma nova população reguladora, importante para a autoimunidade e processos inflamatórios no tecido adiposo.

Figura 1: Papel regulador das perf-DCs. Em um estado de homeostase, linfócitos T autorreativos podem reconhecer peptídios próprios apresentados pelas perf-DCs, induzindo a liberação de perforina por essas células e a depleção do linfócito. Na ausência de perf-DCs, ocorre a expansão desses linfócitos autorreativos, podendo desencadear o desenvolvimento de obesidade e doenças autoimunes.

Referências:

1.         Steinman, R.M. and Z.A. Cohn, Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution. J Exp Med, 1973. 137(5): p. 1142-62.

2.         Steinman, R.M. and Z.A. Cohn, Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. II. Functional properties in vitro. J Exp Med, 1974. 139(2): p. 380-97.

3.         Guilliams, M., et al., Dendritic cells, monocytes and macrophages: a unified nomenclature based on ontogeny. Nat Rev Immunol, 2014. 14(8): p. 571-8.

4.         Merad, M., et al., The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting. Annu Rev Immunol, 2013. 31: p. 563-604.

5.         Ganguly, D., et al., The role of dendritic cells in autoimmunity. Nat Rev Immunol, 2013. 13(8): p. 566-77.

6.         Zangi, L., et al., Deletion of cognate CD8 T cells by immature dendritic cells: a novel role for perforin, granzyme A, TREM-1, and TLR7. Blood, 2012. 120(8): p. 1647-57.

7.         Kanneganti, T.D. and V.D. Dixit, Immunological complications of obesity. Nat Immunol, 2012. 13(8): p. 707-12.

8.         Zlotnikov-Klionsky, Y., et al., Perforin-Positive Dendritic Cells Exhibit an Immuno-regulatory Role in Metabolic Syndrome and Autoimmunity. Immunity, 2015.

Post de Gabriela Pessenda e Leonardo Lima (Doutorandos – IBA - FMRP/USP)