Epigenética: abrindo novos caminhos na Imunologia

A ativação de mecanismos de imunidade inata após o reconhecimento de patógenos resulta na expressão de diversos genes, como os de citocinas por exemplo, sendo que as vias de sinalização celular bem como os fatores de transcrição envolvidos já são muito bem descritos e um conceito bem conhecido na imunologia. No entanto, os fatores de regulação epigenética, responsáveis pelo controle da expressão gênica, ainda são pouco explorados. A metilação do DNA, modificação de histonas ou até mesmo RNAs não codificantes são mecanismos críticos para o controle da expressão gênica, e já bem descritos nos processos de diferenciação celular. Outro aspecto muito interessante, e que vêm sendo cada vez mais estudado, são as modificações epigenéticas induzidas por patógenos. Em 2008 o grupo do Dr. Steve Kunkel, utilizando modelos experimentais de sepse, demonstrou que animais que sobreviveram ao choque séptico apresentavam células dendríticas cronicamente deficientes na produção de IL-12 e consequentemente susceptíveis à infecção por Aspergillus fumigatus. Essa imunossupressão pós-sepsis foi explicada devido à redução de H3K4me3 e aumento de H3K27me3 no promotor da Il12, que são modificações de histona relacionadas à ativação e à repressão da transcrição, respectivamente (Blood. 2008 Feb 15;111(4):1797-804). Em 2010, o mesmo grupo também demonstrou que células Th1 e Th2 perderam a capacidade de ativação e função efetora devido a presença de H3K27me3 nas regiões promotoras de Ifng e Gata3, respectivamente.

Em uma publicação mais recente, Schiehe e colaboradores (Nat Immunol. 2015 Jan;16(1):67-74.) demonstraram que mecanismos de regulação epigenética estão envolvidos na susceptibilidade à infecções bacterianas pós-infecção pelo vírus Influenza. O grupo demonstrou que IFNs do tipo I produzidos em resposta ao vírus induzem maior expressão da metiltransferase Setdb2. Esta enzima é responsavel por metilar H3K9, resultando na supressão da expressão gênica, incluindo genes alvos de NF-kB e ainda CXCL1, levando à redução da migração de neutrófilos para o pulmão. Como resultado, há uma maior susceptibilidade à pneumonias bacterianas, conforme demonstrado no modelo experimental com Staphylococcus pneumoniae. Embora já fossem conhecidos os tipos celulares e citocinas envolvidas na susceptibilidade à infecções bacterianas induzidas por vírus, este trabalho foi o primeiro a demonstrar os mecanismos moleculares envolvidos na deficiência de migração de neutrófilos para o pulmão.

(a) Infection with S. pneumoniae (1) leads to the recognition of bacterial ligands by pattern-recognition receptors (PRRs) (2), which triggers activation of NF-κB and its translocation to the nucleus (3). NF-κB-mediated induction of Cxcl1 (4) leads to the production and secretion of CXCL1 and to the recruitment of neutrophils (5), which control bacterial spread and eliminate bacteria (6). (b) During coinfection, infection with influenza virus (1) leads to the production of type I interferons (INF-α and IFN-β) by infected airway epithelial cells (2) and other cells, which induces Setdb2 production in lung macrophages (3) and other cells. Recognition of the secondary infection with S. pneumoniae (4) activates the NF-κB pathway, but NF-κB-mediated induction of Cxcl1 is reduced by the repressive histone mark H3K9me3 established by Setdb2 at the Cxcl1 promoter (5). Reduced production of CXCL1 leads to reduced recruitment of neutrophils (6) and bacterial outgrowth due insufficient bacterial control (7). IFN-α/βR, receptor for IFN-α and IFN-β.

Os mecanismos epigenéticos envolvidos no desenvolvimento tumoral já vêm sendo muito estudados, sendo que alguns fármacos como inibidores de DNA metiltransferases e Histona Acetiltranferases já estão em uso na clínica, e uma outra série estão nas diferentes fases de estudo clínico. Na imunologia, ainda há muito a ser explorado, especialmente no que se refere à especificidade das alterações induzidas por patógenos, ou na estabilidade destas modificações a longo prazo e como podem afetar progenitores hematopoiéticos. Na minha opnião, um campo rico para ser explorado por nós imunologistas.

Seguem alguns outros artigos interessantes para leitura:

Epigenetic regulation of immune cell functions during post-septic immunosuppression. Epigenetics. 2011 Mar;6(3):273-83. Epub 2011 Mar 1.

Epigenetic control of myeloid cell differentiation, identity and function. Nat Rev Immunol. 2014 Dec 23;15(1):7-17. doi: 10.1038/nri3777.

Epigenetic programming of monocyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science. 2014 Sep 26;345(6204):1251086. doi: 10.1126/science.1251086.

Patricia Assis

Pós-doutoranda no Laboratório de Imunopatologia

CpqRR-Fiocruz/MG