Cracking the code

 A resolução da infecção viral depende de uma resposta imune antiviral (inata e adaptativa) eficiente e duradoura. Esta orquestração é dependente de três agentes centrais: antígenos (componentes de vírus), células apresentadoras de antígenos (células dendríticas) e linfócitos (T CD4+ e CD8+). O reconhecimento dos componentes do vírus pelas células dendríticas, juntamente com a apresentação de antígenos às células CD4+ e CD8+ citotóxicas, estimula a produção de inúmeros fatores (citocinas) que são responsáveis por potencializar a resposta imune antiviral neste microambiente.

Muitos estudos já foram realizados analisando o papel isolado de cada uma dessas citocinas nas infecções virais, caracterizando os IFNs do Tipo I como principais moléculas antivirais produzida pelo hospedeiro. Contudo, apesar de apresentar proteção in vitro, o uso terapêutico destas moléculas isoladamente in vivo nem sempre são promissores. Estudos anteriores, já haviam demonstrado que o estímulo de uma única citocina pode apresentar uma resposta muito diferente de estímulos combinados de citocinas in vitro. Atualmente, terapia de combinação de citocinas, onde dois ou mais medicamentos à base de citocinas são simultaneamente administrados para tratar uma única doença, se mostrou promissora em várias condições clínicas, como câncer, infarto do miocárdio e osteoporose.

Recentemente, Hartmann BM et al., compararam a ação do estímulo por IFN-beta com a infecção viral em células dendríticas (DCs) in vitro. Através de análises de auto-rendimento e análises multivariadas, o estudo identificou 20 citocinas/quimiocinas associadas a infecção viral. Ao expor as células dendríticas a combinações das 19 citocinas encontradas (leave-one-out) junto a experimentos complementares para avaliar a ação antiviral destes diferentes estímulos, foram identificadas três citocinas (IFN-β, TNF-α e IL1-β) como os principais contribuintes para o estado antiviral das células dendríticas.

A ação em conjunto dessas três citocinas (IFN-β, TNF-α, e IL1-β) induz uma resposta antiviral muito mais eficiente do que a ação isolada de cada uma delas. A ação combinada das três citocinas aumentou a expressão de marcadores de ativação (HLADR e CD86), aumentou a atividade fagocitária, inibiu a apoptose induzida pela infecção viral, promoveu a ativação de células T autólogas e estimulou a resistência à infecção viral in vitro e in vivo.

Tais resultados sugerem que o microambiente pode atuar por via de um código combinatório entre diferentes citocinas, promovendo um estado antiviral global. O melhor entendimento deste código combinatório poderá trazer benefícios para revolucionar a imunoterapia em doenças autoimunes, neoplasias e infecções crônicas (Leishmania, HTLV, HIV, etc).

Reference

Hartmann BM, Marjanovic N, Nudelman G, Moran TM, Sealfon SC. Combinatorial cytokine code generates anti-viral state in dendritic cells. Front Immunol. 2014 Feb 26;5:73. doi: 10.3389/fimmu.2014.00073. eCollection 2014.

Post de Ricardo Khouri