JOURNAL CLUB IBA: Inflamação induzida por radiações UV promove angiotropismo e metástase em melanoma

Melanoma é a forma mais letal de câncer de pele.  Ele se desenvolve através de mutações acumuladas em genes críticos para a sobrevivência em melanócitos. Muitos são os fatores de risco para o seu desenvolvimento, mas o mais relevante é a exposição aos raios solares, particularmente a luz ultravioleta B (UVB). Ela incide na epiderme atingindo diretamente os melanócitos. Esta irradiação promove alterações em seu DNA (Hiromietal,2011) além de  inflamação em queratinócitos (Fisher D. E. Flaherty K.T., 2011. Isto já é um consenso e todos conhecem a importância de proteger-se de raios UV para evitar o desenvolvimento de câncer. O que ninguém comenta é o efeito da UV na lesão já estabelecida.

O principal problema do câncer é a propensão das células tumorais em desenvolver metástase. Metástase é definida como lesões tumorais detectadas em órgãos distantes de um tumor primário. O melanoma ganha potencial metastático já no inicio da progressão, dando ao tumor um caráter mais agressivo (Barnhill, RL,2004). Para que a disseminação tumoral seja realizada, é necessária a formação de novos vasos, um processo conhecido como angiogênese em que células inflamatórias estão intimamente envolvidas (Sarah E.Jet al 2013).  Além da angiogênese, um fator que aumenta o desenvolvimento de metástases é o angiotropismo, o qual se dá pela afinidade e ocupação dos tumores à região perivascular (Lugassy C, 2006).

Mas o que causa esta progressão metastática?

Neste ano, Bald e colaboradores, usando um modelo transgênico de camundongo capaz de mimetizar a doença em humanos, observaram que repetidas irradiações UVB em melanoma já estabelecido, provocou metástase para o pulmão sem afetar o crescimento primário do tumor. Este efeito foi dependente da secreção da proteína HMGB1 por queratinócitos expostos a UVB. Esta proteína secretada recrutou e ativou neutrófilos via TRL4-MyD88. Após a sua ativação, neutrófilos secretaram TNF-α e este cenário favoreceu a angiogenese e o angiotropismo.

Quando neutrófilos foram depletados ou o recrutamento de neutrófilo dependente de HMBG1 foi inibido, houve uma diminuição de melanócitos em torno do vaso sanguíneo, demonstrando que a resposta inflamatória neutrofílica dependente de HMGB1 é um importante mecanismo para o angiotropismo e metástase.

Desta forma, Bald et al demonstraram que UVB induziu inflamação em queratinócitos do microambiente tumoral provocando o recrutamento de células do sistema imune inato, principalmente de neutrófilos. Este recrutamento neutrofilico resultou em uma resposta inflamatória favorável ao processo angiogênico além de promover habilidade de angiotropismo nos melanomas, culminado em metástase.

Este trabalho evidenciou a necessidade de investigações mais aprofundadas dos mecanismos que controlam a interação entre melanoma e células endoteliais para o delineamento de novas estratégias de tratamento da progressão metastática.

Figura 1 . Esta figura demonstra a radiação UV provocando liberação de HMGB-1 nos queratinócitos, a qual iniciará o processo inflamatório neutrofílico via TLR-4/Myd88. Uma vez no ambiente tumoral, o neutrófilo produz TNF-α, o qual irá estimular a capacidade migratória da celular tumoral em relação a matriz extracelular e a região perivascular, além disso o TNF-α também induz angiogênese. Angiotropismo combinando a angiogênese contribuem para a metástase induzida pela radiação UV. Coffelt SB, De visser K, 2014.

Este trabalho evidenciou a necessidade de investigações mais aprofundadas dos mecanismos que controlam a interação entre melanoma e células endoteliais para o delineamento de novas estratégias de tratamento da progressão metastática.

REFERÊNCIAS

1. Hiromi, N., Nakano, H., Matsuzaki, Y., Sawamura, D., &Hanada, K. (2011). Immunohistochemical analysis of in vivo UVB-induced secretion of IL-1α and IL-6 in keratinocytes. Molecular Medicine Reports, 4(4), 611-61

             

2. Fisher D.E. Flaherty K.T., (2011) Clinical Cancer Research, New strategies in metastatic melanoma: Oncogene-defined taxonomy leads to therapeutic advances 17 (15) , pp. 4922-4928.

3. Barnhill, RL. Pathology of Melanocytic Nevi and Malignant Melanoma.2nd ed. Springer; New York: 2004.

4. Sarah E.J. Chambers, Christina L. O’Neill, T. Michelle O’Doherty, Reinhold J. Medina, Alan W. Stitt (2013). The role of immune-related myeloid cells in angiogenesis. Immunobiology 218 (2013) 1370–1375.

5. Lugassy C, Vernon S.E., Busam K., Jean A. EngbringJ.A.,Welch, Poulos EG, Kleinman HK, Barnhill R.L., Angiotropism of Human Melanoma: Studies Involving In Transit and Other Cutaneous Metastases and the Chicken Chorioallantoic Membrane: Implications for Extravascular Melanoma Invasion and Metastasis. Am J Dermatopathol. 2006 June ; 28(3): 187–193.

6. Bald T, Quast T, Landsberg J, Rogava M, Glodde N, Lopez-Ramos D, Kohlmeyer J, Riesenberg S, van den Boorn-Konijnenberg D, Hömig-Hölzel C, Reuten R, Schadow B, Weighardt H, Wenzel D, Helfrich I, Schadendorf D, Bloch W, Bianchi ME, Lugassy C, Barnhill RL, Koch M, Fleischmann BK, Förster I, Kastenmüller W, Kolanus W, Hölzel M, Gaffal E, Tüting T. Ultraviolet-radiation-induced inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma. Nature 2014 Mar 6; 507(7490):109-13.

7. Coffelt SB, De visser K. (2014) Inflammation lights the way to metastasis, Nature, vol 507.

Post de Paulo e Denise (FMRP/USP-IBA)