Um novo papel das Células Dendríticas Plasmocitóides

Como sabemos, o timo é o responsável pela maturação das células T. Este processo envolve sucessivas seleções positiva e negativa, com a finalidade de gerar células T funcionais, porém não reativas a antígenos próprios ou inócuos. Na medula tímica, células epiteliais medulares (mTEC), sob controle do fator de transcrição AIRE, expressam antígenos teciduais específicos sendo responsáveis pela deleção de clones auto reativos ou geração de células T regulatórias naturais. No entanto, as mTECs não apresentam todos os antígenos próprios presentes nos tecidos, sendo necessário mecanismos adicionais para o controle de clones auto-reativos potenciais. Historicamente, os primeiros relatos de células com morfologia de plasmócitos em zonas de células T datam de 1958, no entanto somente em 1999 foi feito a caracterização inequívoca dessas células como Células Dendríticas Plasmocitóides (pDCs), cuja função conhecida até então era a rápida e maciça produção de IFNs do tipo 1 após sinalização via Toll 7 e 9.

Em novembro de 2008 Husein Hadeiba et al. demonstraram um novo papel para as pDCs: elas possuem papel importante no mecanismo de tolerância periférica. Esta característica está restrita às células que expressam o CCR9, presentes nos linfonodos e baço, as quais possuem um fenótipo imaturo (quase não expressam MHC-II e moléculas co-estimulatórias). Uma vez ativada por ligantes de TLR7 e TLR9, a pDC imatura perde a expressão do CCR9 e passa a expressar MHC-II, CD80 e CD40, bem como produzir IFN-a e TNF. Em experimentos in vitro, as pDCS CCR9⁺ se mostraram capazes de inibir a proliferação de células singênicas oriundas de linfonodo. Em experimentos de co-cultura destas pDCS com linfócitos T CD4 alogênicos, houve inibição da proliferação dos mesmos, bem como diferenciação de Tregs na cultura, que, quando co-cultivadas com linfócitos T CD4 singênicos, também diminuem significativamente a sua proliferação. As pDCs que não expressam CCR9 não são capazes de exercer esta atividade. No modelo de GVHD (graft versus host disease), a administração das pDCs imaturas inibe a mortalidade de animais que recebem medulas alogênicas e a produção de IL-17 por linfócitos T CD4 efetores, assim como promove a diferenciação de Tregs nos linfonodos dos receptores.

 Em Março desse ano, o mesmo grupo de autores demonstraram que, além de promoverem tolerância periférica, as pDCs são capazes de capturar antígenos inócuos em tecidos periféricos e levá-los para o timo, apresentá-los e depletar células T específicas. Essa migração é dependente da quimioatração via CCL25-CCR9, e, de maneira interessante, os autores observaram que quando há estímulo via TLR9, mimetizando uma situação de infecção, as pDCs perdem a expressão de CCR9 e, consequentemente, a capacidade de migrar para o timo, algo bastante interessante, visto que ninguém quer tolerizar células T que sejam patógeno específicas, né?

 

  (1)    Hadeiba H, Sato T, Habtezion A, Oderup C, Pan J, Butcher EC. CCR9 expression defines tolerogenic plasmacytoid dendritic cells able to suppress acute graft-versus-host disease. Nat Immunol 2008 Nov;9(11):1253-60.

  (2)    Hadeiba H, Lahl K, Edalati A, et al. Plasmacytoid dendritic cells transport peripheral antigens to the thymus to promote central tolerance. Immunity 2012 Mar 23;36(3):438-50.

  

Post de Eduardo Crosara, Jaqueline Raymondi e Manuela Sales