Frio, estresse e modelos experimentais

 A imuno - endócrino virou assunto de moda há certo tempo, e fez com que novas questões tenham se levantado sobre os mecanismos de resposta ao estresse, e como estes afetam o sistema imune.

Esses dias estava lendo um pouco sobre modelos de indução de estresse, e me deparei com um artigo sobre o comportamento de camundongos sob condições diferentes de temperatura e quantidade da maravalha, que mostrou que os animais de diferentes linhagens parecem achar mais confortável a temperatura entre os 26 e 29 ºC (e não os costumados 19-22 º C) [1]. Isso necessariamente nos leva a uma pergunta: será que a resposta fisiológica de camundongos usados como modelos experimentais é um artifício?

Aí encontrei outro artigo de perspectiva publicado na JEM acerca do potencial efeito negativo das condições de temperatura normalmente usadas em biotérios, sobre a fisiologia de camundongos pretendidos como modelo experimental de algumas condições fisiopatológicas, e que poderia ajudar a entender por que o camundongo parece não ser um bom modelo às vezes [2].

Quem disse que 19-22º C é uma temperatura “normal”?

Não que pense que o fato que as condições “padrão” de manutenção de camundongos nos biotérios mantenham os animais estressados por frio seja suficiente para rejeitar o camundongo como um excelente modelo experimental de diversas patologias. Ou que as inúmeras descobertas sobre os mecanismos imunológicos realizadas em modelos experimentais em camundongos e depois extrapoladas para seres humanos estejam erradas.

Mas, considerando que os animais parecem estar mais confortáveis em ambientes mais aquecidos do que a Temperatura Ambiente (camundongos mantidos em temperaturas mais cálidas apresentam uma redução importante da frequência cardíaca quando comparados a aqueles mantidos em condições de "Temperatura Ambiente" [3]), tal vez vale a pena considerar acertar o termostato do biotério. Isso poderia ter um impacto importante nas nossas observações em resposta a infecções. E na indução de febre então? [4, 5, 6].

Camundongos mantidos em condições “padrão” apresentam um metabolismo elevado em resposta a essas baixas temperaturas, o que poderia levar a uma resposta de base totalmente alterada. Particularmente importante em estudos sobre o metabolismo energético e resposta a fármacos, por exemplo. 

Os efeitos das baixas temperaturas na resposta imune frente a diversas infeções têm sido abordados em alguns estudos [7, 8]. Por exemplo, camundongos BALB/c submetidos a estresse por frio (4º C por 4 h durante 7d ), apresentam macrófagos com capacidade fagocítica diminuída, baixa produção de citocinas TNF-alfa e IL-6 e aumento da produção de IL-10. Ainda, os macrófagos destes animais levam à produção de citocinas reguladoras e favorecimento da proliferação de T. cruzi quando cultivados com células do baço e infectadas. Estes efeitos reguladores estavam correlacionados com um aumento na expressão de 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase, (um enzima que converte a inativa glucocorticóide na sua forma ativa) nos macrófagos. (Prata da casa, [9]). 

E se os animais fossem mantidos em condições de temperatura mais “fisiológicas”? Qual seria o efeito dos neurotransmissores envolvidos na resposta metabólica ao frio, sobre as diversas células da resposta imune?

Estudos anteriores mostraram que a exposição a baixas temperaturas induz “ativação alternativa” em macrófagos, caraterizada entre outras coisas pela produção de noradrenalina [10] (discutido aqui no blog, repetidamente [11, 12, 13]).

No final de contas, a "Temperatura Ambiente" no biotério é para conforto do pesquisador, ou para manter condições fisiológicas dos animais?