Drogas que alteram o “self”

Um estudo recente mostrou que drogas que se ligam a alelos do HLA causam apresentação de novos peptídeos endógenos, ativação policlonal de células T e reações adversas. Drogas como o agente anti-retroviral Abacavir, o anti-epiléptico Carbamazepina, e o anti-uricêmico Alopurinol causam reações de hipersensibilidade de base imunológica, reações que são graves e potencialmente fatais para os pacientes. Estas reações são seletivas para indivíduos que expressam um determinado alelo HLA, mas a base para esta seletividade permanecia sem explicação. No entanto, um estudo recente do grupo de pesquisa australiano liderado por James McCluskey, especializado em biologia estrutural de interações entre MHC e TCR, determinou o mecanismo de ação do Abacavir, iluminando uma área até então obscura da imunologia.

(referência: Patricia T. Illing, Julian P. Vivian, Nadine L. Dudek, Lyudmila Kostenko, Zhenjun Chen, Mandvi Bharadwaj, John J. Miles, Lars Kjer-Nielsen, Stephanie Gras, Nicholas A. Williamson, Scott R. Burrows, Anthony W. Purcell, Jamie Rossjohn & James McCluskey. Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire.

Nature(2012)doi:10.1038/nature11147. Published online 23 May 2012.)

Os estudos mostraram que a molécula do Abacavir, que é um análogo de nucleosídeo, se liga de forma não-covalente na fenda ligante de antígeno do alelo HLA-B*57:01. A ligação é altamente específica, não ocorrendo com o alelo relacionado HLA-B*57:03. A ligação modifica a conformação e a química da fenda de ligação de antígeno desta molécula HLA, fazendo com que 20-25% dos peptídeos eluídos desta sejam peptídeos “novos”, que não se ligavam na ausência de Abacavir.

Desta forma, a ligação do Abacavir mimetiza ligações simultâneas de vários antígenos exógenos, causando a ligação de novos peptídeos no HLA: uma multiplicidade de alterações do “self”. A ligação de novos peptídeos causa uma ativação policlonal de células T CD8, com atividade inflamatória e secreção de citocinas, e explicando as manifestações clínicas da reação de hipersensibilidade ao Abacavir. (Ver Figura).

Figura. Mecanismo de ação do Abacavir. Na figura inferior, a droga se liga na fenda do alelo HLA-B* 57:01, mas não em HLA-B*57:03. Esta ligação permite o encaixe de novos peptídeos endógenos, que antes eram incompatíveis com o alelo. A sua ligação irá ativar novas células T CD8 complementares, e provocar a reação de hipersensibilidade. Os autores sugerem que certas moléculas endógenas poderiam fazer o papel do Abacavir, em situações que levam à autoimunidade.

Os pesquisadores mostraram também que o mesmo fenômeno ocorre com a ligação da Carbamazepina a um outro alelo humano, o HLA-B*15:02. Estes estudos fornecem uma base estrutural para entender a alta correlação que existe entre reações de hipersensibilidade a drogas e certos alelos HLA. Interessante, os autores especulam que, se pequenas moléculas análogas a nucleosídeos podem se ligar no HLA e modificar o seu repertório de peptídeos ligantes, um fenômeno parecido envolvendo pequenas moléculas endógenas ligantes, poderia estar envolvido com a indução de autoimunidade. Esta possibilidade merece ser investigada.

Post de George A. DosReis